174287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-cikloalkil-13,14-dehidroprosztaglandinok előállítására
35 174287 36 38. példa 0,4 g 5ß-(2’-klór-3’-oxo-5’-ciklopentil-pent-1 -transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoát, 10 ml metanol és 5 ml metilén-klorid —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben 80 mg nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, ezután a felesleges reagenst 15%-os vizes ecetsav-oldattal elbontjuk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid elegyben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk és szárazra bepároljuk. A nyers terméket, mely a 3’S és a 3’R epimer alkoholok keveréke, 80 g szilikagélen kromatografáljuk, majd éter és izopropil-éter (75 :25) eleggyel eluáljuk. Az eljárással 0,15 g 5/3-(2’-klór-3 ’S-hidroxi-5’-ciklopentil-pent-1 ’-transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoátot és 0,1 g 3’R alkoholt kapunk. I. R.: 1760 cm'1: 7-lakton, 3301 cm'1 : OH és 0,1 g 3’R alkohol: I. R.: 1760 cm"1: 7-lakton, 3295 cm"1 : OH. 39. példa A 38. példa eljárása szerint, és transz-enon-származék helyett 50-(2’-bróm-3’-oxo-5’-(2’-tetrahidrofuril)-pent -1 ’-transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-ecetsav-7-lakton4-p-fenil-benzoátot alkalmazva két epimer alkoholt kapunk, melyeket szilikagél-oszlopon kromatografálva, metilén-klorid és etil-éter (90 :10) eleggyel eluálva 0,1 g 5/3-[2’-bróm-3’R-hid;oxi-5’-(2’-tetrahidrofuril)-pent-l ’-transz- 1 ’-enil]-2o,4a-dihidroxi-ciklopentán-l o-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoáttá M+ m/e 556, 554 és 0,25 g epimer 3’S-alkohollá M+ m/e 556, 554 szétválasztunk. A vegyületből 0,7 g-ot 30 ml vízmentes metanolban oldunk, keverés közben, 210 mg kálium-karbonáttal szobahőmérsékleten, 4 óra hosszat reagáltatunk, majd 15%-os vizes ecetsav-oldat hozzáadásával az elegyet semlegesítjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal és 10%os vizes nátrium-klorid-oldattal eldolgozzuk. A szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert bepároljuk, így szabad dihidroxi-laktont kapunk. Kitermelés: 0,49 g 50-[2’-bróm-3’S-hidroxi-5-(2’-tetrahidrofuril)-pent-l ’-transz-1 ’-enil]- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-l a-ecetsav-7-lakton (I. R.: 1760 cm"1: 7-lakton, 3310 cm"1: hidroxi). A vegyület és 20 ml vízmentes benzol oldatához 0,35 g 2,3-dihidropiránt és benzolban oldott 2,5 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat tartjuk, majd 3%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, és ezután vízzel semlegesre mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és ciklohexán : etil-acetát : piridin 80 : 20 : 0,1 elegygyel eluáljuk. Kitermelés: 0,675 g tiszta 5ß-(2’-bróm-3’S-hidroxi-5-(2’-tetrahidrofuril)-pent-l’-transz-1 ’-enil)- 2a,4-dihidroxi-ciklopentán-l a-ecetsav-7-lakton-3’S,4a-bisz(tetrahidropiranil)-éter. I. R.: 1760 cm"1: 7-lakton, 1258, 962 cm"1 : acetál-éter. 40. példa 1,3 g 5/3-(2’-bróm-3’-oxo-4’S-metil-5’-ciklohexil-pent-1 ’-transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoát, 20 ml metilén-klorid és 25 ml metanol oldatát keverés közben, —10 °C hőmérsékleten 120 mg nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, majd 30 percig 0—2 °C hőmérsékleten keverjük, hogy a ketocsoport teljes redukciója végbemenjen. A reakcióelegyet 15%-os vizes ecetsav-oldattal semlegesítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot metilén-kloridban oldva 250 g szilikagéllel töltött oszlopra öntjük és növekvő mennyiségű etil-étert tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Az eluált első termék 0. 72 g 5/3-(2’-bróm-3’S-hidroxi-4’S-metil-5’-ciklohexü-pent-l'-transz-l ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoát M+ m/e 582, 580 és a második 0,36 g epimer 3’S-alkohol. 1. R.: 3295 cm"1 hidroxi: 1760 cm"1-7-lakton: 1710 észterkötés. A 3’S-alkoholt ezután 25 ml metanolban, 6 ml 20%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 pH-ra megsavanyítjuk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kicsapódott sót leszűrjük és a szűrletet kis térfogatra vákuumban betöményítjük. Ezt a maradékot metilén-klorid és etil-acetát eleggyel eluálva 0,46 g 5/3-(2’-bróm-3’S-hidroxi-4’S-metil-5 ’-ciklohexil-pent-1 ’-transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-l a-ecetsav-7-laktont kapunk, M* m/e 402, 400. Ezt a terméket vízmentes benzolban oldjuk, 0,4 g 1,4-diox-2-énnel és 4 mg vízmentes p-toluolszulfonsawal 3 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A szerves fázist 5%-os kálium-karbonáttal, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Kitermelés: 0,68 g 5ß-(2’-br0m-3’S-hidroxi-4’S-metil-5 ’-ciklohexil-pent-1 ’-transz-1 ’-enil)- 2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-l a-ecetsav-7-lakton-3 ’,4-bisz(dioxanil)-éter. M+ m/e 574, 572. 41. példa A 36. példa eljárása szerint 1’-transz-2-halogén-3’-oxo-ketonokból kiindulva, és valamelyik előző, a 30., 37., 38., 39. és 40. pádákban leírt eljárások szerint dolgozva, az a-halogén-keto-csoport redukcióját vagy éteres dnk-bór-hidrid-oldatával, vagy nátrium-bór-hidrid metanolos oldatával folytatjuk le, így epimer 2’-halogén-3’S-hidroxi- és 2’-halogén-3’R-hidroxi-alkoholokat kapunk. A vegyületeket oszlopkromatográfiával egyedi epimer 4-észter-származékká szétválasztjuk, ezután elszappanosítjuk, így a következő 2a,4a-dihidroxi-crklopentán-l«-ecetsav-7- -lakt onokat, mint 5/3-(2’-klór-3’S-hidroxi-4’(S,R)-metil-5’-ciklopentil-pent-1 ’-transz-1 ’-enil), M* m/e 344, 342, 5/J-(2’4clór-3’S-hidroxi-5’-ciklopentü-pent-1’-transz-1’-enil), M* m/e 330, 328, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
