174285. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4a-aril-transz-dekahidro-izokinolin-származékok előállítására
5 174285 6 a megfelelő (c) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az (í) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E készítmények hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeken vagy azok sóin kívül adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokat, továbbá szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa számos tényezőtől, köztük a hatóanyag aktivitásától az adagolás módjától, a beteg korától, általános egészségi állapotától és testsúlyától, a tünetek fajtájától és erősségétől, az esetleges egyéb gyógyszeres kezeléstől, az adagolás gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól függően változik. A hatóanyagokat általában napi 0,01—100 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. A napi dózis előnyösen 0,1 — 50 mg/testsúly kg, célszerűen 1—25 mg/testsúly kg lehet. Ezt a hatóanyagmennyiséget napi 2—4 kisebb részletre elosztva, vagy nyújtott hatású készítmény formájában adhatjuk be. A belső kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények dózisegységenként általában körülbelül 25—75 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegységek hatóanyagtartalma a dózisegység összsúlyára vonatkoztatva rendszerint 0,5—95 súly% lehet. Orális adagolás esetén a hatóanyagokat szilárd dózisegységek, például kapszulák, tabletták vagy osztott porok, vagy folyadékok, például elixírek, szirupok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be. Az (I) általános képletű hatóanyagokat parenterálisan adagolható készítményekké, például steril folyadékokká, vagy rektálisan adagolható kompozíciókká, például kúpokká is alakíthatjuk. A zselatinkapszulás készítmények a hatóanyagon kívül porított hordozóanyagokat, például laictózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnéziumsztearátot, sztearinsavat és hasonlókat tartalmazhatnak. Ugyanezeket a hordozóanyagokat használhatjuk fel a tablettás készítmények előállításához is. A tablettás és kapszulás készítményekhez kívánt esetben a hatóanyag felszabadulását késleltető anyagokat adhatunk vagy a készítményeket ilyen anyagokkal vonhatjuk be. A tablettás készítményeket kívánt esetben a kompozíció ízének javítása, a környezet káros hatásainak meggátlása vagy szelektív abszorpció biztosítása céljából cukor-alapú bevonattal vagy film-bevonattal láthatjuk el. Az orálisan adagolható folyékony készítmények színezékeket és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A parenterálisan adagolható készítmények előállítása során hordozóanyagként általában vizet, olajakat, fiziológiás sóoldatot, dextróz- vagy glükóz-oldatot, cukoroldatokat, továbbá glikolokat, így propilénglikolt vagy polietilénglikolt használunk fel. A parenterálisan adagolható oldatok hatóanyagként általában az (I) általános képletű vegyületek vízben oldódó sóit tartalmazzák. Ezekhez a készítményekhez szükség esetén stabilizálószereket, például antioxidánsokat, így nátrium-hidrogénszulfitot, nátrium-szulfitot vagy aszkorbinsavat, valamint citromsavat, citromsav-sókat vagy etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsót, pufferanyagokat, továbbá konzerválószereket, így benzalkónium-kloridot, metilvagy propil-parabént vagy klórbutanolt is adhatunk. A kúpok előállítása során a hatóanyagokat szokásos zsír-alapú kúp-alapanyagokkal (például kakaóvajjal vagy hasonló zsiradékokkal) vagy vízben oldódó kúp-alapanyagokkal, például polietilénlgikolokkal keverjük össze. A gyógyászati készítmények előállításához felhasználható hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” c. szakkönyv (kiadó: E. W. Martin) részletesen ismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatását Siegmund és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95, 729 (1957)] vizsgáltuk. Az egyes kísérletekben 5—20 nőstény fehér egeret használtunk fel. Az egereket 17-21 órára kikötöttük, majd az állatoknak a vizsgálandó vegyület 1%-os metilcellulóz-oldattal készített szuszpenzióját adtuk be. 23 vagy 30 perccel a hatóanyag orális beadása után az egereknek intraperitoneális úton 0,25 ml 0,01%-os vizes fenil-p-benzokinon-oldatot adtunk be. A görcskeltő beadása után 7 perccel megkezdtük a vegyületek aktivitásának értékelését, azaz az állatokat 10 percig megfigyeltük, és feljegyeztük az állatok jellegzetes görcsös vonaglásainak számát. A vizsgált hatóanyagok ED50 -értékét Weil módszerével számítottuk ki [Biometrics 8, 249 (1952)]. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Hatóanyag ED5o mg/kg N-allil-4a-fenil-transz-dekahidro-izokinolin (új vegyület) 89 morfin-szulfát (összehasonlító anyag) 1,6 kodein-foszfát (összehasonlító anyag) 8,0 nalbufin-hidroklorid (összehasonlító anyag) 8,4 pentazocin-hidroklorid (összehasonlító anyag) 57 aszpirin (összehasonlító anyag) 109 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
