174277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidinoalkil- 1-benzofurán-,-1,4-benzoxa-tián-és-1,4-benzodioxán-származékok előállítására
3 174277 4 nevezett savakból leszármaztatható savaddíciós sók, alakjában is létezhetnek. A „rövidszéniáncú” kifejezés az előzőekben és a következőkben olyan szerves gyököket vagy vegyületeket jelöl, amelyek legfeljebb 4, különösen pedig 1 vagy két szénatommal rendelkeznek. A „hosszúszénláncú” megjelölés S—14, előnyösen 7—14 szénatomos gyököket képvisel. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái, például analgetikus és főként neuroleptikus hatásokat mutatnak, mimellett az extrapyramidalis mellékhatások kedvező tulajdonságai (az adagtól függően) egymástól távol vannak. A hatásfajtának ez az éles elkülönülése eddig nem volt észlelhető más neuroleptikus szereknél, például a haloperidolnál. Ezek a tulajdonságok állatkísérletekkel, különösen emlősökkel, például egerekkel, patkányokkal, kutyákkal és különösen majmokkal, mint kísérleti alanyokkal, bizonyíthatók. A találmány szerinti vegyületek az állatoknak enterálisan, például orálisan vagy parenterálisan, például szubkután, intraperitoneálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulák, keményítőt tartalmazó szuszpenziók, vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjában adhatók be. Orális dózisokat körülbelül 0,1—10 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,5—5 mg/kg/nap, különösen pedig 1 -2,5 mg/kg/nap, mennyiségben alkalmazunk. Az említett vegyületek, például a 2-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán, vagy ennek a hidrokloridja, a fent megadott orális dózisok esetén, különösen körülbelül 0,5—5 mg/kg/nap adagokban, a halálfejes majmok (squirrel monkeys) emelőműködtető-reflexének csökkenését okozzák. Ezt a kísérletet a következő módon hajtjuk végre: majmokat bizonyos időközökben elektromos sokk hatásának teszünk ki, amelyet a majmok a lábukon át kapják. Ezek az állatok az elektromos impulzus elől kitérhetnek, ha egy billentyűt lenyomnak. A majmok idomítás útján megtaníthatok arra, hogy az elektromos kisülés előtt a billentyűt megnyomják. Minden egyes billentyűlenyomás 20 másodperccel eltolja az elektromos sokkot. Amennyiben a majom 20 másodpercen belül elmulasztja a billentyű lenyomását, rövid (0,5 másodperces) elektromos sokkokat kap minden 20 másodpercben mindaddig, amíg újból le nem nyomja a billentyűt. Kontroli-körülmények között a majmok az emelőt viszonylag állandó sebességgel nyomják úgy, hogy egy négyórás kísérleti időtartam alatt 5 vagy 6 sokknál ritkán kapnak többet. A neuroleptikus hatás tekintetében vizsgált új vegyületek elnyomják a megtanult feltételes reflexeket a kísérleti állatoknál, amelyek a sokk elkerülésére irányulnak. E tulajdonságok blokkolása abban nyilvánul meg, hogy csökken az állatoknak az a képessége, hogy elkerüljék az elektromos sokkot és így a kísérleti állatok jóval nagyobb számú sokkot kénytelenek elszenvedni. Az új vegyületek, például a fent említett dioxán-vegyület propionsavésztere, továbbá az előbb említett orális adagok, különösen körülbelül 5-10 mg/kg/nap dózisok, esetén analgetikus hatásokat idéznek elő egérnél. Ezeket a hatásokat a farokelrántási vagy a fenilkinon hatására jelentkező görnyedési kísérletekkel lehet bizonyítani. Az első kísérlet során hím patkányok farkára hősugarat irányítunk és a besugárzás időtartamát mérjük. Ezen időszakasz végpontja az a pillanat, amelyben az állat elrántja a farkát a sugártartományból. A hőingert 10 másodpercnél hosszabb ideig nem alkalmazzuk. Az időértéket (kontrollértéket) a hatóanyag beadása előtt minden egyes állatnál meghatározzuk. Az analgetikus hatások fennforgásának meghatározására a kontrollértékek átlagértékét számítjuk és hozzászámítunk ehhez három állandó-eltérőértéket. Amennyiben a hatóanyagok beadása után az állatoknál kapott idő értékek az előbb említett emelt átlagérték felett vannak, ez az analgetikus hatás fennforgását igazolja. A görnyedési kísérlet során hím egereknek intraperitoneálisan 2,5 mg/kg fenilkinont adunk be 20 perccel a találmány szerinti vegyületek orális beadása után. Ezután meghatározzuk azoknak az egereknek a számát, amelyek a hatóanyag befecskendezése után 5—15 perccel a fájdalomtól összegörnyednek, mimellett a változatlan kísérleti állatok az analgetikus hatás fennforgását bizonyítják. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelePően analgetikus és különösen neuroleptikus szerekként, például agressziós állapotú betegeknél, ingerlékenység, szorongás és fájdalom, kezelésére használhatók. A hatóanyagok állatoknál, előnyösen emlősöknél alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket közbenső termékekként is használhatjuk más értékes, különösen farmakológiailag hatásos vegyületek előállításánál. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ph olyan 1,2-feniléngyököt jelent, amely adott esetben egy vagy két rövidszéniáncú alkil-, rövidszéniáncú alkoxi-csoporttal, halogénatommal, vagy trifluormetil-csoporttal van helyettesítve, X oxigén- vagy kénatom, m jelentése 0 vagy 1, n jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám, R3 hidrogénatom, hidroxil-csoport, rövidszéniáncú alkoxi-csőport, rövid- vagy hosszúszénláncú alkanoiloxi-csoport, R4 rövidszéniáncú alkil-csoport, ELPh-CnH2n,- HPh-csoport, tienil- vagy piridil-csoport, továbbá e vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sói. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ph valamely 1,2-feniléngyököt jelent, amely adott esetben egy vagy két legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal van helyettesítve, X jelentése oxigénatom, m értéke 0 vagy 1, n jelentése 2 és 4 közötti egész szám, R3 hidrogénatom, hidroxil-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoport vagy legfeljebb 14 szénatomos alkanoiloxi-csoport, R4 valamely 3 vagy 4 szénatomos szekunder vagy tercier alkil-csoport, HPh—CH2-, HPh-csoport, vagy tienil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, továbbá e vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sói. Különösen előnyösek a (II) általános képletű vegyületek, ahol R hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport, x jelentése 1 vagy 2, y jelentése 2 és 4 közötti egész szám, R” hidrogénatom, hidroxil-csoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoport vagy legfeljebb 14 szénatomos alkanoil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
