174228. lajstromszámú szabadalom • Új röntgenkontrasztanyagok és e azok hatóanyagának, az új dikarbonsav bisz[3,5-bisz (karbamoil)-2,4,6,-trijód-analid]-eknek előállítására
3 174228 4 Abban az esetben, ha R2 és R3, illetve X alkilénszubsztituensének jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, akkor ezen alkilcsoport alatt különösen 1—4 szénatomos — előnyösen 1—2 szénatomos — nyütszénláncú csoportokat, mint például butil-, propil-, etil- és különösen metilcsoportot értünk. Az egy vagy több oxigénatommal megszakított X nyílt vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport 1 —6 szénatomot tartalmazhat. Előnyösen olyan 1-6 szénatomos alkiléncsoport, amely egy vagy több — előnyösen 1—4 — oxigénatommal lehet megszakítva. Különösen előnyös az olyan 1—4 szénatomos nyíltláncú alkiléncsoport, amely 1-2 oxigénatommal megszakított. Ilyen csoportok például a -CH2(CH2)2-, —(CH2)4—, -CH2-0-CH2-,-(CH2 -CH2 -0-CH2 -CH2 )-, -(CH2 -0-CH2 )2 - és —(CH2—O—CH2)3— csoport. Elágazó láncú X csoportként a -[C(CH3)2]-, -[CH2 -C(CH3 )2 —CH2 ]-, -[CH2-CH(CH3)--CH(CH3)-CH2]-, -[CH2-CH(CH3)-CH2]- és hasonló csoportok jönnek számításba. A Röntgendiagnosztika, például a vizeletle vezető szervek és az angiográfiásan vizsgálható erek részére kontrasztanyagként fiziológiailag jól elviselhető 2,4,6-trijódbenzoesav-sókat fejlesztett ki. Ezeket az anyagokat azonban nagyobb dózisban a szervezet mellékhatások nélkül már nem tudja elviselni, noha toxícitásuk gyakran elég kicsiny. A vizeletelvezető vezetékek, valamint a cerebrospinális üregek és más rendszerek edényrendszerének megfelelő szemléltetése gyakran a kontrasztanyag-dózis, vagy igen koncentrált oldatok használatát teszi szükségessé. Ezért a kontrasztanyag és oldatai fizikokémiai tulajdonságainak nagy jelentősége van, mert jelentős farmakológiai hatásokat, mint fájdalomérzetet, vérnyomásesést, véredénykáro- 5 sodást és sok egyéb hatást ezekre kell visszavezetnünk. Többek között a neurális elviselhetőséget azáltal sikerült javítani, és az angiográfíás értágító hatást azáltal sikerült csökkenteni, hogy a monomer 10 trijód-benzoesavakat dimer hexajód-dikarbonsavakkal helyettesítették. A valamivel kisebb ozmózisnyomás — például a dimer iokarminsav dimegluminsójának kisebb ozmózisnyomása — következtében ezek koncentrációja a vizeletben nő. 15 A 2 031 724 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésből már ismertek nem-ionos röntgenkontraszt-anyagok. Az ebben leírt vegyületek, mint például a metrizamid [2-(3-acetamido-5-N-metil-acetamido-2,4,6-trijódbenzamido)-2- 20 -dezoxi-D-glukóz] nem mutatják azokat a jótulajdonságokat, amelyekkel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rendelkeznek, mint ezt az alábbi táblázatok mutatják. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány 25 szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek nagy koncentrációjú oldatai sem lépik túl a vér nyomásának értékét. Ezek az új vegyületek kis diffúzióképességükkel tűnnek ki. Az I. táblázatban az E-H vegyületek adatai szemléltetik, hogy a találmány 30 szerinti eljárással előállított vegyületek ozmózisnyomása egyes fontos, tőlük eltérő szerkezetű kereskedelmi készítmények ozmózisnyomásához képest jelentősen kisebb. I. táblázat Különböző szerkezet-típusú vegyületek azonos jódkoncentrációjú(300 mg jód/ml) oldatainak részecske-koncentrációja, ozmózisnyomása és ozmolalitása Szerkezettípus Részecskekoncentráció mmól/liter oldat Ozmózisnyomás (atm) 37°C-on Ozmolalitás mOsm/kg H20 37 °C-on A) Meglumin-amidotrizoát ionos monomer 1575 38,6 1520 B) Meglumin-iotalamát ionos monomer 1575 41,9 1650 C) Meglumin-iokarmát ionos dimer 1182 32,0 1260 D) Metrizamid nemionos monomer 788 12,3 485 E) 1. kiviteli példa nemionos dimer 394 4,5 175 F) 8. kiviteli példa nemionos dimer 394 5,7 224 G) 12. kiviteli példa nemionos dimer 394 5,5 216 H) 9. példa nemionos dimer 394 5,0 197 Szérum _ _ 7,5 290
