174224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsav-származékok előállítására
11 174224 12 rásokkal kell, hogy történjék, az anya és a magzat érdekeinek a legmesszebbmenő szem előtt tartásával. így például, az adagolást nem szabad a terhesség normál időszakának lejárása után olyan hosszú ideig folytatni, hogy a magzat elpusztuljon. A gyakorlatban az A általános képletű vegyületek vagy (l)-sav-izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus, 1—5 szénatomos alkil-észtereik és sóik gyógyászatilag hatásos mennyiségének adagolása a terhes emlős szervezetébe bármely szokásos, elfogadható ismert módszerrel történhet. A vegyületek adagolhatok önmagukban vagy más vegyülettel vagy vegyületekkel összekeverve, vagy más gyógyászati reagensekkel, vivőanyagokkal, segédanyagokkal együttesen. A készítmények adagolása történhet orálisan, parenterálisan, szilárd, félszilárd vagy folyékony adagokban. Az adagolásra szánt gyógyszerkészítmények lehetnek például orális, vaginális vagy uterin tabletták, vagy kúpok, pirulák, kapszulák, folyékony oldatok, szuszpenziók, melyek előnyösen egységdózis formában vannak, hogy megkönnyítsék a pontos adagolást. A szokásos, nem toxikus vivőanyagok közé tartoznak például a következők: gyógyszer tisztaságú mannitol, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, nátrim-szaccharin, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szaccharóz, magnéziumkarbonát. A hatóanyagok feldolgozhatok kúpokká, amikor például polialkilén-glikolokat, így polipropilénglikolt használunk vivőanyagként. A folyékony gyógyszerkészítmények például a hatóanyagok feloldásával vagy diszperziójával állíthatók elő, vivőanyagként például vizet, telített vizes konyhasó-oldatot, vizes dextróz-oldatot, glicerolt, etanolt használva. A készítmények szükség esetén kismennyiségben nem toxikus segédanyagokat, így nedvesítő vagy emulgeálószereket, a pH-érték beállítására szolgáló puffereket is tartalmazhatnak. Ilyen anyagok például a következők: nátriumacetát, szorbitán-monolaurát, trietanolamin-oleát. Az itt felsorolt kiszerelési formák készítése ismert, vagy a területen átlagos tudással rendelkező szakember számára kézenfekvő eljárásokkal történhet, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14 th Edition, 1970. A készítmények mindenkor annyi hatóanyagot tartalmaznak, amely hatásos a szülés megindulásának késleltetésére vagy a szülés elnyújtására, ha már megkezdődtek a méh-összehúzódások. Napi dózisként általában 0,5—25 mg/testsúly kg/nap hatóanyagot adagolunk, amely egy adagban vagy napi legfeljebb 3—4 alkalommal juttatható a szervezetbe. A hatóanyag mennyisége természetesen a vegyület aktivitásának is függvénye. A következő példák tovább illusztrálják találmányunkat a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a folyadékokkal kapcsolatban megadott arányok mindig térfogatarányok és azok a reakciók, amelyekkel kapcsolatban nem teszünk külön említést a hőfokról, szobahőmérsékleten - 20—30°C-on - kerülnek végrehajtásra. Ahol szükséges, az egyes példákat megismételjük, hogy további példák számára állítsunk elő anyagot. 1. példa Egy 250 ml-es, 3-nyakú, mágneses keverővei és kalciumkloriddal töltött szárítócsővel ellátott gömblombikot közvetlenül (az egyik külső nyak útján) egy folyadékfelfogó és egy rövid (kb. 11 cm-es) hűtő segítségével egy acetál-pirrolízis-berendezéshez csatlakoztattunk. Az utóbbi berendezés egy 100 ml-es gömblombikból és a tetejéhez csatlakoztatott, 15,20 cm-es Vigreaux-oszlopból és egy erre szerelt hőmérőből áll. A 100 ml-es gömblombikot még a két berendezés összekapcsolása előtt megtöltjük 15,6 g oxálsav-dihidráttal és 11,82 g bróm-acetaldehid-dietil-acetállal, melyet vinilacetátból készítünk a következő helyen leírt eljárás szerint: P. Z. Bedoukian: J. Am. Chem. Soc. 66. 651 (1944). A 3-nyakú lombikba betöltünk 3,36 g etanolamint, majd jég-fürdőben 0-10 °C-on tartjuk és keverés közben 8,7 g 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert csepegtetünk hozzá. Azonnal 3-karbometoximetil-3-(2’-hidroxi-etil-amino)-akrilsav-metilészter keletkezik (III képletű vegyület). Az adagolás befejeztével eltávolítjuk a jég-fürdőt és 100 ml vízmentes acetonitrilt adunk az elegyhez. A berendezés pirolizáló részét olajfürdőre helyezzük, amelyet 150-160 °C-ra melegítünk. A keletkező bróm-acetaldehid-oldatot (forráspont 80—83 °C/580 Hgmm) közvetlenül a mágnesesen kevert vinilamin (III képletű vegyület) oldatába desztilláljuk. Amikor a desztillálás hőmérséklete 80 °C alá csökken, a pirolizáló berendezést leválasztjuk és helyébe kalciumkloriddal töltött szárítócsővel ellátott visszafolyató hűtőt csatlakoztatunk. Az oldatot egy órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 200 ml metanolt és 20 g szilikagélt adunk a maradékhoz. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és felvisszük hexánba tömött 200 g szilikagél oszlop tetejére. Az oszlopot ezután 500 ml, 80 :20 arányú hexán-etilacetát- és 9 x 500 ml 1 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A 2. és 3. frakciók kismennyiségű poláris szennyezőt és 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert tartalmaznak, a 4—8. frakciókból 4,1 g N-(2-hidroxietil)-3-karbometoxi-pirrol-2-ecetsav-metilésztert kapunk (IV általános képletű vegyület, ahol R = H), melynek olvadáspontja éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 52—54 °C. 2. példa 4,1 g N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-pirrol-2- -ecetsav-metilészter 35 ml vízmentes diklórmetánnal készült, —10 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 2,65 ml trietilamint, majd cseppenként 1,46 ml metán-szulfonilkloridot adunk, adagolás közben —10°C és -5 °C között tartva a reakcióelegy hőmérsékletét. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, kloroform és aceton 90:10 arányú el egy ét használva. Amikor a reakció teljessé vált (a metánszulfonilklorid adagolásának befejezése után körülbelül 30 perccel), lassan 10 ml vizet adunk az elegyhez. Elkülönítjük a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
