174220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-indol-származékok előállítására
3 174220 4 klórmetán jelenlétében vagy oldószer nélkül, 20 *C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A IV képletű 9,9a-dihidro-tiazolo[3,4-a]indol-3-tiont úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű indolint - ebben a képletben E halogénatomot vagy hidroxiszulfoniloxi-csoportot jelent - bázisos közegben széndiszulfiddal reagáltatunk. Általában nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében, 20 8 C körüli hőmérsékleten dolgozunk. A VI általános képletű vegyületet a VII képletű indolin és ásványi sav reakciójával állíthatjuk elő. Ha olyan VI általános képletű indolint kívánunk előállítani, amelynek képletében E hidroxiszulfoniloxi-csoportot jelent, akkor kénsavval vizes közegben, 160 °C-on vagy szerves oldószerben, például dimetilformamidban, diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Ha olyan VI általános képletű indolint kívánunk előállítani, amelynek képletében E brómatomot jelent, akkor hidrogénbromid tömény vizes oldatával (legalább 40 súly%-os, de előnyösen 48 súly%-os oldattal) a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatunk, és a terméket hidrogénbromid alakjában különítjük el. Ha olyan VI általános képletű indolint kívánunk előállítani, amelynek képletében E klóratomot jelent, akkor általában tionilkloriddal szerves oldószerben, hidrogénkloriddal telített kloroformban, a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén reagáltatunk, és a terméket hidrogénklorid alakjában különítjük el. A VII képletű indolint a VIII képletű indol-2-karbonsav-etilészterből E. J. Corey és munkatársai módszere [J. Amer. Chem. Soc. 92, 2476 (1970)] szerint állíthatjuk elő. Azokat a II általános képletű aminokat, amelyek képletében A a 3-helyzetben 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 5-izokinolilcsoportot jelent, egy IX általános képletű 3-alkil-izokinolinból — ebben a képletben R 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent — N. P. Buu Hói és munkatársai módszere [J. Chem. Soc., 3924 (1964)] szerint állíthatjuk elő. A IX általános képletű izokinolin J. Murakoshi és munkatársai módszere [Yakugaku Zasshi 79, 1578 (1959)] vagy F. Damerov módszere [Bér., 27, 2232 (1894)] szerint állítható elő. Az I általános képletű új vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfíával tisztíthatók. A találmány szerinti új vegyületeknek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladásellenes hatásuk jelentős. A fájdalomcsillapító hatást patkányokban a K. F. Swingle és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 137, 536 (1971 )] által módosított L. O. Randall és J. J. Selitto módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 1J1, 409 (1957)] szerint vizsgálva, a fájdalomcsillapító hatás 2 és 50 mg/kg perorális adagnál mutatkozott. A lázcsillapító hatás patkányokban J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. Pharmacol, 22, 674 (1972)] szerint vizsgálva, 2 és 20 mg/kg közötti perorális adagnál mutatkozott. A gyulladásellenes hatás patkányokban K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)] szerint vizsgálva, 5 és 250 mg/kg közötti perorális adagnál mutatkozott. Egyébként a találmány szerinti vegyületek 50% halálozást okozó (DLS0) perorális adagját egereken 300 és 900 mg/kg közötti vagy ennél nagyobb mennyiségnek találtuk. A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célokra mind bázis alakjukban, mind farmakológiailag elfogadható, azaz az alkalmazott mennyiségben nem toxikus sóik alakjában használhatók. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében A 3-piridil-, 4-piridil-, 5-izokinolil- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5-izokinolilcsoportot jelent. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 4,5 g 3-aminopiridin 150 ml piridinnek készült oldatához hozzáadunk 14,0 % (R,S)-3-metiltio-9,9a-dihidro-tiazolo[3,4-a]indoliumjodidot. A keletkezett szuszpenzió fokozatosan oldatba megy át. Miután a reakciókeveréket 24 óra hosszat 20 8C körüli hőmérsékleten állni hagytuk, 25 Torr nyomáson, 50s-on bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml diklórmetán és 150 ml 2 nátriumhidroxid-oldat keverékében oldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40 Torr nyomáson, 40°-on bepároljuk. A száraz maradékot 40 ml vízmentes etanolból átkristályosítva, 8,2 g (R,3)-3-(3-piridil-imino)-9,9a-dihidro-tiazolo[3,4-a]indolt kapunk. Olvadáspontja 131e. Rf-értéke: 0,49 (kovasavgélen, metilénklorid-metanol 95:5). Az (R,S)-3-metiltio-9,9a- iihidro-tiazolo[3,4-a]indoliumjodidot a következő módon állíthatjuk elő: 30,0 g (R,S)-9,9a-dihidro-tiazolo[3,4-a]indol'3-tion 150 ml diklórmetánnal készült oldatához 40 ml mctiljodidot adunk, és a reakciókeveréket 20° körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, 50 ml dietiléterrel kétszer mosva és 20°-on 20 Torr nyomáson szárítva, 50,2 g ( R, S ) - 3 -metiltio-9,9a-dihidro-tiazolo[3,4-a Jindoliumjodidot kapunk. Olvadáspontja: 135-140° (bomlik). Az (R,S)-9,9a-dihidro-tiazolo[3,4-a]indol-3-tion a következőképpen állítható elő: 45.8 g (R,S)-2-hidroxiszulfoniloximetil-indolin 400 ml 1,5 n nátriumhidroxid-oldattal készült szuszpenziójához hozzáadunk 65 ml széndiszulfidot. Miután a reakciókeveréket 20" körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertük, oldat keletkezik, majd vörösessárga színű kristályok keletkezését figyelhetjük meg. A keverést 12 óra hosszat tovább folytatjuk, majd a kristályokat szűrőn elválasztjuk, ás vízzel mossuk. A terméket 850 ml etanolból átkristályosítva fehér kristályok alakjában 31,3 g (R,S>9,9a-dihidro-tiazolo[3,4-a]indol-3-tiont kapunk. Olvadáspontja: 132°. Az (R,S)-2-hidroxiszulfo oiloximetil-indolint a következő módon állíthatjuk elő: 29.8 g (R,S)-2-hidroximetil-indolint 11,5 ml 34 n kénsav és 60 ml víz elegyében feloldunk. A reakcióke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
