174219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-izokinolin-származékok előállítására
7 174219 megy. Miután a reakciókeveréket 20° körüli hőmérsékleten 4 napig állni hagytuk, 50°-on, 25 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 100 ml, n nátriumhidroxid-oldattal háromszor, majd 50 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, és a szüredéket 40 Ton nyomáson, 40°-on bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml izopropiléterből átkristályosítva 3,05 g (S)-3-[(3-butil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,10a - tetrahidro- tiazolo[3,4-b]izokinolin t kapunk. Olvadáspontja 82°. Rf-értéke: 0,55 (kovasavgélen, metilénklorid-metanol 95:5). [cOd0 = —150 ± 2° (c = 1, kloroform). Az 5-amino-3-butil-izokinolint N. F. Buu-Hoi és munkatársai módszere [J. Chem- Soc., 3924 (1964)] szerint állíthatjuk elő. 4. példa A 3. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 7,1 g 5-amino-3-etü-izokinolint és 13,7 g (S)-3- - m e t iltio-1,5,10,1 Oa-te trahi dro-tiazolo[3,4-b Jizokinoliniumjodidot használva, 8,6 g (S)-3-[(3-etil-5-izokino- 1 il )-imin o]-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Etanolból átkristályosítva olvadáspontja 142°. Rf-értéke: 0,49 (kovasavgélen, metilénklorid-metanol 95:5). [“Id0 = —162° ± 2° (c= 1, kloroform). Az 5-amino-3-etil-izokinolint N. P. Buu-Hoi módszere [J. Chem. Soc. 3924 (1964)] szerint állíthatjuk elő. 5. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 0,18 g 5-amino-3-propil-izokinolint és 0,35 g (S)-3-metiltio-l ,5,10,10a-te trahi dro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot használva, 0,35 g nyers (S)-3-[(3- -pr opil-5-izokinolil)-imino]-l ,5,10,1 Oa-tetrahidro-izokinolint kapunk. Ezt a terméket 0,7 cm átmérőjű, 6 g kovasavat tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálásra metilénkloridot használunk, és az eluátumot 20 ml-es frakciókként gyűjtjük. A 7-11. frakciókat bepárolva, halványsárga kristályok alakjában 0,21 g (S)-3-[3-propil-5-izoldnolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 95-96°. [a]?,0 = -145,5 ° ± 1° (c = 1, kloroform). Rf-értéke: 0,52 (kovasavgélen, metüénklorid-metanol 95 5). 6. példa Az 1. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagként 8,7 g 5-amino-3-oktil-izokinolint és 12,3 g (S)-3-metiltio-l ,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot használva 11 g (S>3-[(3-oktil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b}izokinolint kapunk olaj alakjában. Ezt a terméket 50 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadjuk 2,8 g fiimársav 50 ml etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 3 4 óra hosszat 0°-on tartjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, és 100 ml izopropanolból átkristályosítjuk. 8,8 g (S)-3-[(3-oktil-5-izokinolil)-imino]-l ,5,10,10a-1 e t rahidro-tiazolo[3,4-b ] izokinolin-hidrofumarátot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 112°. [a]D°= -108 ± 2° (c = 1, acetonban). Rf-értéke: 0,62 (kovasavgélen, metilénklorid-metanol 95:5 arányú elegyével). 8 7. példa 12,1 g (S)-N-(3-etil-5-izokinolil)-3-hidroximetil-l,2,- 3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamid 100 ml 6 n sósavval készült szuszpenzióját egy óra hosszat 100°on melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, majd 20 Torr nyomáson térfogatának 1/3-ára bepároljuk. Az oldatot 100 ml 4 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 ízben 100—100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűredéket 25 Ton nyomáson 40°-on szárazra bepároljuk, és a száraz maradékot 100 ml etanolból átkristályosítjuk, majd 1 Ton nyomáson és 60°-on szárítjuk. 7,0 g ( S ) - 3-[(3-etil- 5-izoÍcinolil)-imino]-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk halványsárga kristályok alakjában; olvadáspontja 140°. Rf-értéke: 0,49 (kovasavgélen, metilénklorid-metanol 95:5 arányú elegyével). Az (S)-N-(3-etil-5-izokinolil)-3-hidroximetil-l ,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot a következő módon állítjuk elő: 5,3 g (S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 6,9 g 3-etil-5-izotiocianáto-izokinolint. A reakciókeveréket 20 óra hosszat 20° körül állni hagyjuk, majd az oldatot 20 Ton nyomáson és 40°-on szárazra bepároljuk. A maradékot izopropil-étenel eldörzsölve 12,1 g ( S )- N- ( 3 -etil-5-izokinolin)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 2-karbotioamidot kapunk bézs-színű zagy alakjában, amit tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk. A 3-etil-5-izotiocianáto-izokinolint a következő módon állítjuk elő: 4,0 g trietilamin és 16 ml széndiszulfid 15 ml piridinnel készült oldatához keverés közben —10° körül részletekben hozzácsepegtetjük 7,0 g 5-amino-3- -etil-izokinolin 30 ml piridinnel készült oldatát. Az oldatot 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd részletekben hozzácsepegtetjük N,N’-diciklohexil-karbodnmid 15 ml piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet 3 óra hosszat —10°-tól 20°-ig növekvő hőmérsékleten, majd 20 óra hosszat 20° körül keverjük. Az oldatot 20 Ton nyomáson és 40°-on szárazra bepároljuk, és a maradékhoz 150 ml metilénkloridot adunk; az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 15 ml metilénkloriddal mossuk. A szüredéket 20 Ton nyomáson és 40°-on szárazra bepároljuk. A száraz maradékot 150 ml izopropilétenel eldörzsöljük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredéket 20 Ton nyomáson és 40°-on szárazra bepároljuk. Maradékként sárga gumiszerű anyag alakjában 6,9 g 3-etil-5-izotiocianáto-izolrinolint kapunk. Olvadáspontja petroléterből átkristályosítva 55—56°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
