174216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-pridinkarbonsavak és származékaik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG Jf^ik SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 174216 Bejelentés napja: 1977. II. 10. (RI-614) Nemzetközi osztályozás : iE«»# C 07 D 213/79 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. IV. 28. Megjelent: 1980. VII. 31. C 07 D 213/82 Feltalálók: Szabadalmas: Treiber Pál oki. vegyész, Budapest, 40%, Borbély László oki. vegyészmérnök, Richter Gedeon Vegyészeti Gyár, Rt., Dorog, 15%, Keresztes Ferenc oki. vegyészmérnök, 15%, Budapest, Budapest Dr. Miskolczi István oki. vegyészmérnök, Budapest, 13%, Benczik Tamás oki. vegyészmérnök, Dorog, 6%, Hofmann Nándor fó'művezetó, Budapest, 6%, Zima Béláné laboráns, Tokod, 3%, Bérezés Zsuzsanna laboráns, Dorog, 2% Eljárás 6-halogén-niridinkarbonsavak és származékaik előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 6-halogen-piridinkarbonsavak és származékaik - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom és A jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-cso- 5 port vagy amino-csoport - előállítására egy piridon-karbonsav-származékból és egy foszfortartalmú halogénvegyületből kiindulva, oly módon, hogy valamely (III) általános képletű piridon-karbonsav-származékot - mely képletben R jelentése a fent meg- 10 adottakkal egyező — sztöchiometrikus mennyiségű foszfortartalmú halogénvegyülettel egy iners szerves oldószerben, adott esetben katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében, 100-150 °C hőmérsékleten reagáltatunk, a kapott (II) általános képletű 15 6-halogén-piridinkarbonsav-halogenidet - mely képletben R és X jelentése a fent megadottakkal egyező - vízzel vagy ismert módon valamely 1-4 szénatomos alkanollal, és/vagy ammóniával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű 6-halogén-piridinkarbonsav- 20 -származékok értékes közbenső termékek gyógyászati hatású izonikotinsav-származékok előállításánál. Ilyen származékok például a tuberkulosztatikus hatású izonikotinsav-tioamid-származékok, mint amilyen a Tebeformként, illetve Protionamidként ismert 25 2-propil-izotionikotinsavamid vagy a Rigenicidként, illetve Etionamidként ismert 2-etil-izotionikotinsavamid, melyeket úgy állítanak elő, hogy a megfelelő 2-halogén-6-alkil-izonikotinsav-észtereket amidokká alakítják, az amidokat reduktív dehalogénezésnek, 30 174216 2 majd vízelvonásnak vetik alá, végül a kapott nitrileket ammónium-szulfiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből további gyógyhatású származékok, például a 2-halogén-nikotinsavakból meta-trifluormetilanilinnel történő reakció útján gyulladásgátló vegyületek, mint amilyen a Nifluminsav (2-meta-trifIuormetilanilino-nikotinsav) készíthetők. Mivel az előzőkben említett gyógyhatású vegyületeket a humán gyógyászatban széles körben alkalmazzák, igen fontos az ezek gyógyszeripari gyártásához alapvetően lényeges kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek, a 6-halogén-piridinkarbonsavak és származékaik nagy mennyiségben történő előnyös előállítása, amely találmányunk célkitűzése. A 6-halogén-piridinkarbonsavak és származékaik előállítására, tekintettel ezek jelentőségére, már korábban is számos erőfeszítést tettek. A Bull. Soc. Chim. France, 1958, 687-94. cikkben piridon-karbonsavak klórozásával foglalkoznak. A közlemény szerint a megfelelő klór-észtereket 67 85%-os termeléssel sikerült előállítani úgy, hogy a klórozási reakciót foszforoxikloridos közegben 1 mól klórozandó vegyületre, 2,5 mól mennyiségben alkalmazott foszforpentakloriddal végzik. Az észterezést az alkalmazott és a reakcióban keletkezett foszforoxiklorid kidesztillálása után hajtották végre. A 800 250 sz. nagy-britanniaí szabadalmi leírás szerint a klórozást 1 mól klórozandó vegyületre 2,6 mól
