174216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-pridinkarbonsavak és származékaik előállítására
3 174216 4 foszforpentakloriddal végzik foszforoxikloridos közegben, és a leírt kitermelés: 72-75%. A J. Am. Chem. Soc. 81, 704-9. (1959) cikk 6-alkil-4-karbometoxi-2-piridonok klórozásával foglalkozik. Az oxo-észterek klórozását foszforoxikloridos közegben 1 mól klórozandó vegyületre 2 mól foszforpentakloriddal végzik, és 67—82%-os kitermelésről számolnak be. Ez annál inkább is meglepő, mivel míg a korábbi, oxo-savból kiinduló eljárások esetében a sztöchiometrikus, azaz 1 mól klórozandó vegyületre 2 mól foszforpentaklorid mennyiséget figyelembe véve, a fölösleg 1,25—1,3-szoros, addig az oxoészter esetében szükségesnek látszó 1 mól klórozandó vegyületre az 1 mól sztöchiometrikus mennyiséggel szemben kétszeres foszforpentaklorid fölösleget alkalmaztak. Az 1 003 480 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban a klórozási reakciót foszforoxikloridos közegben valósitják meg oly módon, hogy a klórozáshoz szükséges foszforpentakloridot magában a reakcióelegyben foszfortrikloridból az elegybe vezetett klór-gáz segítségével állítják elő. Leírt kitermeléseik 80-90% között vannak. Azt közük továbbá, hogy hasonló kitermelést 1 mól klórozandó vegyületre 6,55 mól mennyiségben, tehát 3,275-szörös fölöslegben, alkalmazott foszforoxikloriddal is sikerült elérniük. A Helv. Chim. Acta 38, 1033—46- (1955) piridonkarbonsavak klórozását és a kapott savkloridok észterezését ismerteti és a különböző termékek előállítására általában 80-899^os kitermelést adnak meg. A klórozást nagy fölöslegben alkalmazott foszforhalogenidekkel végzik és a reagens egyúttal a reakció közegeként is szerepel. Az előzőekben ismertetett eljárások amellett, hogy lehetőséget biztosítottak az igen fontos gyógyszeripari intermedierek előállítására, számos hátrányuk miatt nem felelnek meg a korszerű ipari, valamint a korszerű környezetvédelmi követelményeknek. Mint az idézett irodalmi hivatkozásokból kiderül, az eddigi eljárások kivétel nélkül igen jelentős feleslegbe^ % kai mázott klórozószerrel tudták csak megoldani viszonylag elfogadható kitermeléssel a piridonkarbonsavak klórozását. A klórozásnál általában valamilyen foszforkloridot és adott esetben elemi klórt alkalmaztak foszforoxikloridos közegben különböző kombinációkban, illetve nagy fölöslegben használtak foszforoxikloridot is önmagában. A nagy fölöslegben alkalmazott klórozószerek, illetve klórozószer számos, különösen az ipari méretű gyártásoknál fokozottabban előtérbe kerülő problémát okoz. A keletkezett savklorid-származékot ugyanis a megfelelő észterekké, illetve amidokká (150 447 sz. magyar szabadalmi leírás) rendszerint elkülönítés nélkül alakítják tovább. Annak ellenére, hogy a fölöslegben alkalmazott klórozószerek közül például a foszforoxiklorid egy részét a reakcióelegyből desztillációval el tudják ugyan távolítani, az olajszerű desztillációs maradékban azonban a savkloridon kívül jelentős mennyiségű foszfor- és klórtartalmú klórozószer, illetve annak bomlástermékei találhatók, melyek a továbbalakítást hátrányosan befolyásolják. így abban az esetben, ha a savkloridokat észterekké alakítják, igen nagy mennyiségben kell a megfelelő alkoholt a rendszerhez adagolni. Ez azt eredményezi, hogy a rendszerben levő klórozószer feleslege és az észterező alkohol reakciója következtében nagy 2 mennyiségben keletkeznek alkilhalogenidek. Mivel a tisztítás kedvező volta, a könnyű hozzáférhetőség és gazdaságosság miatt ipari alkalmazásban leginkább a metilészterek gyártása került előtérbe, jelentős mennyiségű a melléktermékként keletkező metilklorid képződése. Ez számos további problémát vet fel, különösen az utóbbi időben, amikor egyre fokozódik a környezetvédelem jelentősége. A metilklorid ugyanis alacsony forráspontja (~24°C) és igen rossz oldhatósága miatt nehezen bontható, ugyanakkor viszont igen erős méreg. Méréseink szerint ilyen esetekben minden mól termékre számolva 1,8—2 mól metilklorid képződése következik be. Abban az esetben, ha a savkloridból amidot állítanak elő, a savklorid mellett jelenlévő fölösleges mennyiségű klórozószer eredményeképpen a reakció rendkívüli mértékben exoterm, mintegy 220 kcal/mól reakcióhő elvonását teszi szükségessé, mely az ipari alkalmazás során jelentős műszaki nehézségek leküzdését igényli. A piridon-karbonsavészterek klórozásánál a környezetvédelmi szempontok és a reakció exoterm volta nem okoz ugyan olyan nagy gondot, viszont igen jelentős hátrányt jelent, hogy a sztöchiometrikushoz képest kétszeres fölöslegben alkalmazott foszforpentaklorid ellenére is igen alacsony a kitermelés. A klórozószer fölöslege a nagyüzemi eljárás esetén komoly korróziós problémát okoz, melynek megoldása a szakembereket további nehéz feladat elé állítja, a nagyüzemi gyártást nehezíti és különlegesebb berendezéseket igényel. Az előzőekben említett hátrányokon túlmenően a fölöslegben alkalmazott foszforhalogenidek és a foszforoxihalogenidek a további feldolgozás során is okozhatnak problémát. A tuberkulosztatikus hatású izotionikotinsav-amidok előállításánál ugyanis a 2-halogén-6-alkil-izonikotinsavamidokat reduktív dehalogénezésnek vetik alá, melyet katalitikusán aktivált hidrogénnel végeznek. Katalizátorként csontszenes palládiumot alkalmaznak. Amennyiben a hidrogénezendő anyag a fölös klórészterek alkalmazása miatt foszforvegyületekkel szennyezett, ezek - mivel a foszfor-vegyületek köztudottan katalizátor mérgek - rontják a hidrogénezés kitermelését és így közvetve az értékes gyógyhatású izotionikotinsav-amid végtermék kitermelését is. Munkánk során azt a célt tűztük ki, hogy iparilag egyszerűen, gazdaságosan, magas kitermeléssel megvalósítható eljárást dolgozzunk ki 6-halogén-2-alkil-piridinkarbonsavak és származékaik előállítására, melynek során a fentiekben említett hátrányokat kiküszöböljük és a környezetvédelmi szempontokat is messzemenőleg figyelembe vesszük. A legfontosabb feladatnak tűnt a halogénezőszer fölöslegben történő alkalmazásának megszűntetése, mivel a hátrányok jelentős része abból adódik- Azonban, ha a halogénezőszert csupán a szükséges sztöchiometrikus mennyiségben használjuk, a reakció alkalmas lefolytatására, szükségesnek látszik valamilyen iners szerves oldószer alkalmazása. Az oldószer megválasztásának a szükséges oldhatósági feltételeken és a halogénezőszerrel szemben megmutatkozó inersításon, mint természetes kívánalmakon túlmenően a legfontosabb szempont a forráspont tartomány alkalmas kiválasztása volt. A halogénezési reakció ugyanis tulaj-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
