174185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-származékok előállítására
3 174185 4 tartalmazó I általános képletű vegyületet oxálsawal reagáltatva de hidrát áljuk, és abban az esetben, ha sztereoizomer vegyületek keverékét kapjuk, tetszés szerint elkülönítjük az egyes vegyületeket a sztereoizomer elegyből. Az előbbi kiindulási vegyületek az irodalomban leírt módszerrel állíthatók elő. Például a 2 217 930 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat és a 807 161 számú belga szabadalmi leírás közöl hasznos eljárásokat ezeknek az intermediereknek az előállítására. A II általános képletű aldehid és a foszfonátvagy foszforanilidén-származék között végbemenő kondenzáció olyan I általános képletű prosztaglandin-szerű vegyületet eredményez, ahol B jelentése —CH=CH— csoport. A fenti foszfonátok vagy stabilizált foszforanilidén-származékok (R4 + Rs = oxo-csoport) alkalmazása nagy fajlagossággal transz-térszerkezetű vinilén-csoporthoz vezet, míg nem stabilizált foszforanilidén-származékok alkalmazása cisz- és transz-térszerkezetű termékek keverékéhez vezet. Az utóbbi esetben a cisz- és transz-izomerek eiegyének kromatográfiás szétválasztására van szükség. Ez utóbbi okból a foszfonátokat alkalmazó módszer különösen ajánlott. Ha a kiindulási aldehidben 9- és 11 -helyzetben egy vagy két hidroxil-védő szubsztituens van, és az említett védőcsoport(ok) még jelen van(nak) a végső kondenzációs termékekben, akkor hidrolitikus hasítással távolítható(k) el. Sav- vagy bázis-katalizált hidrolízis alkalmazható, a védőcsoportok kémiai természetétől függően. Éter- és acetál-csoportok előnyösen savas hidrolízissel hasadnak, míg észter-csoportok előnyösen híg bázisokkal vagy átészterezéssel hasítandók. Valamely I általános képletű termék - ahol B —CH=CH— csoportot jelent — könnyen átalakítható a vinilén-csoport nemesfém hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével a megfelelő származékká — ahol B jelentése —CH2—CH2— csoport. Ez a lépés a felső karboxilcsoportot tartalmazó láncban levő vinilén-csoport egyidejű hidrogénezésével együtt megy végbe, ha A cisz-térszerkezetű —CH=CH— csoportot jelent. A II általános képletű aldehid és egy foszforvegyület közötti kondenzációból keletkező és a prosztaglandin váz 15-helyzetében oxo-csoportot tartalmazó (R4 + Rs = oxo-csoport) I általános képletű termék a megfelelő hidroxil-származékká redukálható bórhidrid típusú reagensekkel, például nátriumbórhidriddel, cinkbórhídriddel, lítium-trialkil-bórhidridekkel vagy difenil-ón-dihidriddel. Hasonlóképpen a 15-helyzetben levő oxo-csoport hidroxil-csoporttá alakítható ugyanarra a szénatomra egyidejűleg egy metil-csoport bevezetésével egy Grignard-reagenssel, például metil-magnézium-bromiddal. Az aldehid és a foszforvegyület között végbemenő kondenzációt lényegében olyan körülmények között végezzük, amilyeneket a kémiai szakirodalomban a prosztaglandinok cíklopentán-aldehid-prekurzorokból és foszforvegyületekből történő szintézisére vonatkozólag leírnak. A kondenzációs reakciót egy vízmentes iners oldószerben, például tetrahidro-furánban, dimetoxi-etánban, benzolban vagy dioxánban végezzük 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Ha foszfonát-származékot alkalmazunk reakciópartnerként, először a megfelelő anionná alakítjuk át körülbelül egy ekvimoláris mennyiségű alkálifém-hidrid hozzáadásával. A foszforanilidén-reagenst pedig a megfelelő foszfónium-halogenidek körülbelül egy ekvimoláris mennyiségű lítium-(rövidszénláncú)-alkán vagy alkén, például butil-lítium vagy vinil-lítium hozzáadásával in situ végzett dehidrohalogenezésével nyerjük. Ha a foszfónium-halogenid alifás része egy vagy két hidroxil-csoportot tartalmaz (például Rj = H és/vagy Rs=OH), akkor értelemszerűen két vagy három ekvimoláris mennyiségű dehidrohalogénező bázis szükséges. Az I általános képletű vegyületek alsó (karboxilcsoportot nem tartalmazó) oldalláncúkban egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. Részletesebben, ha Rs hidroxil-csoportot jelent, akkor az ezen szubsztituenst viselő és a szomszédos szénatom, amely az -ORi~ csoportot viseli, aszimmetriacentrumok. Ennélfogva az I általános képletű vegyület négy különböző izomerjét kaphatjuk, amelyek mindegyike a prosztaglandin váz megfelelően szubsztituált szénatomjain (15 C és 16C) az abszolút konfigurációk következő kombinációit mutatja: (R, R), (R, S), (S, R) és (S, S). Ha az I általános képletű vegyületekben R4 és Rs együttesen egy oxo-csoportot jelentenek a 15-helyzetben, akkor a lehetséges izomerek száma kettő, a 16 C kiralitási centrum miatt. Az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok az aszimmetriacentrumokban megfelelő konfigurációval rendelkező reagensek alkalmazásával, vagy sztereóspecifikus reakciókkal, vagy ha a reakció lefolyása nem tesz lehetővé sztereokémiái irányítást,- akkor az izomerek a szakterületen járatosak által jól ismert szokásos műveletekkel, például kromatográfiás módszerekkel szétválaszthatok. Az előbb vázolt eljárás szerint az F sorozathoz tartozó (azaz az [a] képletnek megfelelő P gyűrűvel rendelkező) prosztaglandin-származékokat közvetlenül nyerjük a II általános képletű aldehid és a foszfor-reagens közötti kondenzációs reakcióból. Az A és E sorozathoz tartozó (azaz [b] illetve [c] képletnek megfelelő P gyűrűvel rendelkező) I általános képletű prosztaglandin-származékokat az F sorozathoz tartozó származékoknak a prosztaglandin-kémia területén jól ismert kémiai eljárásokkal történő átalakításával könnyen előállíthatjuk. A kiindulási foszforán-vegyületeket metil-foszfonsav rövidszénláncú alkil-észtereinek a-szubsztituát karbonsavak rövidszénláncú alkil-észtereivel (vagy a megfelelő savkloridokkal) az [A] reakcióséma szerint végbemenő kondenzációjával állítjuk elő — ahol R,, R2, R3 és R’ jelentése az előbbiekkel azonos és R” jelentése 1—5 szénatomos alifás-csoport. Ez az eljárás abból áll, hogy először a metfl-foszfonátokat átalakítjuk a megfelelő anionná -78 °C-on tetrahidrofuránban butil-lítium hozzáadásával, azután reagáltatjuk a karbonsav-észterrel (vagy a meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
