174161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
3 174161 4 intravénás injekció formájában. A dózis célszerűen 1—50 mg nagyságrendű, különösen 2—25 mg, illetve 5—10 mg, s kívánt esetben további 1—5 mg-os vagy annál kisebb adagokkal egészíthető ki. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket pl. a sokk-terápiában, továbbá harántcsíkolt izomzat görcsszerű állapota esetén az izomtónus csökkentésére alkalmazhatjuk. A 3a, 17a/3-diacetoxi-2/317/3-bisz( 1-metil-piperidino)-D-homo-5a-androsztán-dibromid izomrdaxáns hatását narkotizált macskán határozzuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: dózis mól/kg i.v. n = 3 A % perc 10'8 — — 3x 10'8- 90 10 10'7-100 20 3x 10"7-100 40 10"6-100 60 n = kísérletek száma A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a hasonló hatású ismert vegyületekhez - pl. a dialkil-bisz-nor-toxiferin-dikloridhoz — viszonyítva kedvezőbb hatásidőtartamot mutatnak. Az összehasonlító anyagot a Merck Index 214, 31, (1976) ismerteti. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1 1. példa 225 mg 3a, 17a/3-diacetoxi-2/3,17/3-bisz-piperidino-D-homo-5a-androsztán,2ml acetonitril és 2 ml metilbromid oldatát 170 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot alumíniumoxidon (III. aktivitás) kromatografáljuk. Izopropanol-etilacetát (2:1) elegyből történő kristályosítás után tiszta 3a-17a/3-diacetoxi-2/3,- 17/3- bisz( 1 -metil-piperidino)-D-homo-5a-andras2tán-dibromidot eluálunk. A termék metilénklorid-aceton-elegyből történő átkristályosítás után 250—251 °C- on olvad; [“Id5 = +51° (c = 0,1 dioxánban). Kitermelés: 60%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3/3-hidroxi-D-homo-androsztán-17-ont etilénglikollal p-toluolszulfonsav jelenlétében 17a,17a-etiléndioxi-3/3-hidroxi-D-homo-androsztánná ketalizálunk (op.: 196—198 °C). A kapott terméket p-tozilkloriddal piridin jelenlétében 3-toziláttá alakítjuk, melyet kálium-tercier butilát jelenlétében dimetilszulfoxidban 2 melegítve 17a, 17a-etiléndioxi-D-homo-5a-androszt-2- -énné alakítunk. A kapott terméket p-toluolszulfonsawal aceton-víz-elegyben D-homo-5a-androszt-2-én-17a-onná hidrolizáljuk (op.: 131 — 132 °C, [a]^5 = = 0°), majd ecetsavanhidriddel dioxánban katalitikus mennyiségű perklórsav jelenlétében 17a-acetoxi-D-homo-5a-andoszta-2,17(17a)-diént kapunk. Op.: 140— 142 °C. A kapott terméket éteres közegben m-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk. A kapott 17a/3-acetoxi-2a,3a;l 7a,l 7aa-diepoxi-D-homo-5a-androsztán 183—186 °C-on olvad; [a]os =+52°. 15,0 g 17a/3-acetoxi-2a,3a;17a,17aa-diepoxi-D-homo-5a-androsztánt 75 ml piperidinben és 25 ml vízben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban fele térfogatra bepároljuk, 200 ml jeges vízzel elegyítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A savas vizes oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. A kapott tiszta 3a-hidroxi-2/3,17/3-bisz-piperidino-D-homo-5a-androsztán-l 7a-on 215-220 °C-on olvad; [a]o5= -5°. 350 mg 3a-hidroxi-2/3,17/3-bisz-piperidino-D-homo-5a-androsztán-17a-on, 2 ml tetrahidrofurán és 1 ml metanol oldatát 165 mg nátriumbórhidrid és 0,5 ml víz oldatával elegyítjük. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 ml vízzel elegyítjük. A kristályos csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk és éter-hexán-eleggyel alumíniumoxidon kromatografáljok. Éter-hexán-eleggyel (5:1) tiszta 2/3,- 17 /3 - b i s z - p i p e r i d i n o-3a, 17a/3-dihidroxi-D-homo-5a-androsztánt eluálunk,op.: 225-227 °C; [a]os = +19° (c=0,l% dioxánban). 420 mg 3a, 17a/3-dihidroxi-2/3,17/3-bisz-piperidino-D-homo-5a-androsztánt 1 ml ecetsavanhidriddel 60 percen át 90 °C-on melegítünk. A reakció-oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk. Benzollal vékonyrétegkromatográfiásan tiszta amorf 3a, 17a/3-diacetoxi-2/3,17/3- -bisz-piperidino -D-homo -5a-androsztánt eluálunk; [a]25 = —13° (c = 0,1% dioxánban). 2. példa 92 mg 3a, 17aa-diacetoxi-2/3,17/3-bisz-piperidino-D-homo-5a-androsztán, 1 ml acetonitril és 1 ml metilbromid elegyét zárt berendezésben 250 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció-oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot alumíniumoxidon (III. aktivitású) kromatografáljuk. Etilacetát-izopropilalkohol-eleggyel (4:1) tiszta 3a,17aa-diacetoxi-2/3,17/3-bisz(l-metil-piperidino)-D-homo-5a-androsztán-dibromidot eluálunk színtelen hab alakjában; [“]ds = +28° (c = 0,1% dioxánban). Kitermelés: 75%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3/3,17a/3-dihidroxi-D-homo-5a-androsztánt tozilkloriddal piridinben 3/3,17a/3-di-toziloxi-D-homo-5a-androsztánná alakítunk, melyet kálium-tercier butilát jelenlétében dimetilszulfoxiddal melegítünk. A kapott amorf D-homo-5a-androszta-2,17(17a)-diént Qa]os = = *66°) éteres közegben m-klór-perbenzoesawal rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
