174153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,6-trijód-bisz[2,4,6-trijód-3,5-bisz/karbonil/- fenil-karbamoi-metil]-amino-acetamido-5-benzoesav-származékok előállítására
11 174153 12 D) Injektálható oldatok készítése Gyógyszerészeti minőségű injektálható oldatok készíthetők a metilglukamin vagy nátriumsókból. Az oldatok 100 ml-ben 28, 38 vagy 48 g jódot tartalmaznak (úgynevezett 28, 38, 48%-os jód-oldatofc). Az injekciós oldatot nitrogén atmoszférában töltjük az ampullákba, majd 120°C-on 20 perces hőkezeléssel sterilezzük. A 28%-os metilglukamin oldat 37 °C-on mért viszkozitása 10,2 cP. Ez az adat azt mutatja, hogy ellentétben a várakozással a III általános képletű vegyületek oldatai viszonylag csekély viszkozitásúak." Meghatároztuk a vegyületek metilglukamin-sói oldatainak ozmózis-nyomás értékét. A vizsgált oldatok koncentrációja olyan volt, hogy jódra nézve az oldat töménysége 28% vagy 38% legyen. A méréseket ozmométer segítségével végeztük (Fiske modell 230/D/330/D), amelynek működése a krioszkópia elvén alapul. Az ozmózis-nyomás adatokat a II. táblázatban milliosmol/kg oldat egységben adjuk meg. II. táblázat Vegyület (példa száma) Ozmózis-nyomás 1. 350 . 2. 270 3. 370 a x 1410 b x 1390 c x 950 x, a, b és c a következő referencianyagok: a: 2,4,6-trijód-l -N-metiikarbamoil-3--acetamido-5-benzoesav b: 2,4,6-trijód-l-N-hidroxietilkarbamoil-3-acetamido-5 -benzoesav c: 5,5’-bisz-(2,4,6-trijód-l-N-metil--izoftalil)-adipinsavdiimid • -Az 'adatokból kitűnően a III általános képietű vegvújetek •metilglukamin-sói egyértelműen alacsonyabb ozmózis-nyomást mutatnak, mint az összehasonlításnoz használt vegyületek. A találmány szerinti vegyületek toxicitás és farmakológiái „vizsgálatainak eredményeit az alábbiakban ismertetjük. Akut toxicitás meghatározás Toxicitás-vizsgálat intravénásán kezelt egereknél A kísérleteket IOPS egereken végeztük (OFI törzs, svájci eredet). A vizsgálatokat 10 egérből álló csoporton végeztük. Az egerek közül 5 hím, 5 pedig nőstény volt. Az injekciókat a farokerekbe kézzel, 2 ml/perc sebességgel adtuk. A mortalitást 24 óra elteltével vizsgáltuk. Az akut toxicitás értékeket g jódtartalom/testsúly kg egységben adjuk meg. Vizsgálat a macskák epe-kiválasztásának segitségével Ezt a vizsgálatot felnőtt 2-3kg-os hím és nőstény macskákkal végeztük. A vegyületeket intravénásán 0,10 g jód/kg dózisban adtuk a belső szaféria magasságában. A termék kiürítését radiológiai mérésekkel ellenőriztük. A mintákat az alábbi időpontokban vettük: 30 perc, 1 óra, 2 óra, 3 óra, 4 óra, 5 óra, 6 óra. Az anyag hatása a femorális artéria vérszállítására. (a perifériás értágulás vizsgálata.) Ezt a kísérlet-sorozatot korcs kutyákon végeztük, melyek vegyesen hímek és nőstények voltak, súlyuk 7—12 kg között változott. Az állatokat Nembutállal érzéstelenítettük. A Nembutái mennyisége 30 mg/kg, az állatok előzetes Vétranquil-os kezelést kaptak, az állatok lélegzése spontán. Az injekciókat a femorális artéria szomszédságában adagoltuk a fogó irányában, olyan katétert használtunk, amely a vér keringését nem gátolja. Az állatoknak másodpercenként 1,5 ml illetve 3—5 ml-t adtunk be. Fentiekkel egyidőben és megegyező mennyiségben izotóniás nátriumklorid-oldatot adagoltunk. Az eredményeket a III. táblázat mutatja. Az alábbi IV táblázatban azokat a toxikológiai adatokat közöljük, amelyeket E. Melartin módszere szerint intra-cisztemálisan injekciózott patkányok vizsgálatával kaptunk. (Investigativa Radiology 1970, 5, 1, (13-21) IV. táblázat Vegyület Dózis patkányonként Mortalitás 1. 56 mg I 1/10 2. 50 mg I 0/10 3. 56 mg I 0/10 c) 17 mg I 9/10 Vizsgálataink szerint a III általános képletű új vegyületek oldatai, azonos jódkoncentráció esetén kisebb ozmózis-nyomás értéket mutatnak, mint az ismert összehasonlító vegyületek. Minél kisebb az oldat ozmózisnyomása, annál jobban tolerálja a szervezet a röntgenkontrasztanyagot, ezért a találmány szerinti új vegyületek kedvezőbbek az ismert anyagoknál. A vegyületek röntgenkontraszt anyagokként használhatók. A legfőbb indikációs területek: litográfia, angiográfia, kolangiográfia és a nrielográfia. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
