174151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-lizergsavak előállítására
3 174151 4 Ennek oka a kémiai nehézségeken túlmenően az is, hogy míg a szántóföldi termesztés során főleg polipeptid típusú alkaloidok termelődtek, és így a minimális mennyiségben képződő ergometrin hidrolízise lizergsav előállítás szempontjából érdektelen volt, addig manapság a szaprofita tenyészetekben főleg ergometrint állítanak elő, biztos módszerrel és olcsón. Tehát az ergometrinből egyszerű módon nyerhető dihidro-ergometrin könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási anyagként szolgálhat 9,10-dihidro-lizergsavak előállításához. Ezideig az volt ismert, hogy az ergometrin lúgos kezelésénél részben vagy egészben inaktív lizergsav és izolizergsav képződik [lásd például: Helv. Chim. A. 29, 635 (1946), J. Chem. Soc. 1936, 1444], E káros mellékreakciót még elősegíti a hidrolízis során képződő amino-propanol is (816 697 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Ugyanakkor kísérleteink során azt találtuk, hogy a dihidro-ergometrin hidroximetil-szulfonsav-alkálifém sói, hidroximetil-szulfmsav-alkálifém sói, alkálifém-ditionitok vagy alkálifém-hidrogénszulfitok vagy ezek keverékeinek jelenlétében végzett lúgos hidrolízise során az általunk beállított reakciófeitételek között még magas hőmérsékleten (150—160° C) sem következik be izomerizálódás, ugyanakkor egyértelműen elhidrolizálható a savamid-kötés. Ez a fenti adatok alapján egyáltalán nem volt várható. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I általános képletű 9,10-dihidro-lizergsavak -, ahol a képletben R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport — előállítására vízben vagy víz és rövidszénláncú alkanol elegyében végzett lúgos hidrolízis és a keletkezett termék elkülönítése útján, amely abban áll, hogy valamely II általános képletű 9,10-dihidro-ergometrin-származék — ahol a képletben R jelentése a fenti - hidrolízisét 70° C és 160° C közötti hőmérsékleten hidroximetil-szulfonsav-alkálifém sói, hídroximetil-szulfinsav-alkálifém sói, alkálifém-ditionit vagy alkálifém-hidrogénszulfit vagy ezek keverékeinek jelenlétében végezzük. A találmány egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a dihidro-ergometrint víz vagy etanol és víz elegyében vizes kálium-hidroxid-oldattal több órán keresztül 150°C-on intenzív keverés közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hűtés közben pH-ját 6-os értékre állítjuk be, majd a kikristályosított nyers terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk és kívánt esetben átkristályosítjuk. A kiindulási vegyületként használt dihidro-ergometrint úgy állítjuk elő, hogy szaprofíta tenyészetből kapott ergometrint fémnátriummal, vagy katalitikus módszerrel hidrogénezünk [161 090 sz. magyar szabadalmi leírás, Helv. Chim. Acta 26, 922 (1943)]. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: 1) Kiindulási vegyületként az olcsó és könnyen hozzáférhető dihidro-ergometrin használható, mely ergometrinből egyszerűen előállítható. 2) Technológiailag rendkívül egyszerűen kivitelezhető és iparilag is könnyen megvalósítható. 3) Jó kitermeléssel, káros melléktermékek képződése nélkül szolgáltatja a kívánt végterméket, továbbá a reagálatlan dihidro-ergometrint tartalmazó anyalúg többszörösen visszavihető a technológiai folyamat elejére. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban mutatjuk be: 1. példa 9.10- Dihidro-lizergsav-monohidrát előállítása 10 g 9,10-dihidro-ergometrin bázishoz 140 ml vízben oldott 10 g káliumhidroxidot és 3 g nátriumditionitot adunk, és az elegyet bombacsőben 120°C-on 5 órán át melegítjük. Az oldat lehűtése után a pH-t tömény sósavval 6-osra állítjuk. A 9.10- dihidro-lizergsav kiválása azonnal megindul. A kristályosodó elegyet másnapig jégszekrényben tartjuk. A terméket kiszűijük, többszöri szuszpendálással vízzel, majd alkohollal mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid (P2 Os) mellett 40° C-on szárítjuk. A kapott terméket 30-szoros mennyiségű 90%-os etanolban vesszük fel, 60° C-ra melegítve annyi 25%-os ammóniumhidroxidot adunk hozzá, hogy éppen feloldódjék. Az oldatot 0,5 g aktív szénnel derítjük, majd vákuumban 50° C-os vízfürdőn 50—55 ml-re besűrítjük, eközben a termék kiválása megindul. A kristályosodó oldat pH-ját ecetsavval 6-osra állítjuk, és az oldatot másnapig jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált „cím szerinti” terméket kiszűrjük kevés vízzel, majd etanollal mossuk, és vákuumban P2 05 mellett 40° C-on szárítjuk. Hozam: 6,25 g (71%). [a]n° = -115° (c = 0,1, piridin) Md = -70° (c = 0,5, 0,1 n nátriumhidroxid) 2. példa 9,10-dihidro-lizergsav-monohidrát előállítása 150 ml cseppfolyós ammóniához 2 ml izopropanolt adunk, majd hozzászórunk 10 g ergometrin-maleinátot. A szuszpenzióhoz részletekben kb. 2,5 g fémnátriumot adagolunk, míg a kivett minta alkoholos oldata már UV fényben nem fluoreszkál. A redukció befejezése után az elegyhez 20 ml izopropanolt adunk a feleslegben levő fémnátrium elbontására, majd az ammóniát vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott dihidro-ergometrin-tartalmú száraz maradékot 100 ml vízzel bombacsőbe mossuk, 3 g nátriumditionitot adunk hozzá, és 3 órán keresztül 150° C-on tartjuk. Lehűtés után az oldat kémhatását tömény sósavval pH = 6-ra állítjuk, és a kristályosodó elegyet másnapig jégszekrényben állni hagyjuk. A nyerstermék kiszűrése után az átkristályosítást az 1. példában leírt módon végezzük. Kitermelés: 4,6 g (71%): 9,10-dihidro-lizergsav-monohidrát. [a]p° = -112° (c = 0,1, piridin), [“Id = —69,9° (c = 0,5, 0,1 n nátriumhidroxid). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
