174132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(6-hidroxi-2-bentiazolil) -N'-fenil-(vagy szubsztituált fenil) -karbamidok előállítására
9 174132 10 vérsejtek beadása előtt. Az eredményeket a 2. Táblázatban adjuk meg, ahol az 1. oszlopban a vegyületet nevezzük meg, a 2. oszlopban az intraperítoneálisan vagy orálisan beadott hatóanyagdózist adjuk meg mg/kg-ban, a 3. oszlop a hemagglutinin 2-es alapú logaritmusát tünteti fel plusz vagy mínusz hibahatárokkal. 2. Táblázat Intraperitoneális beadás Hemagglutinin Vegy. neve Adag (mg/kg) 10 g2 szabvány (átlag ± _ ; eueres N-(6-hidroxi-2-benzo-50 <3,90 ±0,53” tiazolil(-N’-)p-met-25 <3,11 ±0,11++ oxi-fenil(-karbamid 12,5 < 3,60 ± 0,34” N-(6-hidroxi-2-benzo-50 <3,30 + 0,15” tiazolil(-N’-)o-fluor-25 <3,33 ±0,24” -fenil(-karbamid 12,5 <3,22 ±0,15” N-(6-hidroxi-2-benzo-50 < 3,22 ± 0,22” tiazolil)—N’—(o-to-25 < 3,00 ± 0,00” lil)-karbamid 12,5 <3,70 ±0,15” Kontroll-6,60 ± 0,48 Orális beadás N-( 6-hi droxi -2 -benzo -25 7,00 ± 0,26 tiazolil)-N’-(p-met-12,5 7,62 ±0,18 oxi-fenil)-karbamid 6,2 6,78 ± 0,22 N-( 6-hi droxi-2-benzo -25 <4,22 ± 0,32” tiazolil)-N’-(o-fluor-12,5 <4,40 ± 0,43” -fenil)-karbamid 6,2 < 6,00 ± 0,44” N-(6-hidroxi-2-ben-25 < 5,78 ± 0,49” zotiazolil)-N’(o-12,5 6,60 ± 0,30” -tolil)-karbamid 6,2 7,40 ± 0,22 Kontroll-7,50 ±0,17 „<” azt jelenti, hogy a csoportban egy vagy több szerűm nem mutat meghatározható hemagglutinint a vizsgált legkisebb hígításnál. ”p < 0,01 - megbízható szint. Az (I) általános képletű vegyületek szervátültetési operációknál használhatók annak megakadályozására, hogy a fogadó test kivesse a bevitt szervet. A szervátültetési operációknál való alkalmazásukon kívül a találmány szerinti vegyületek immun-szabályozó szerekként is használhatók az általában „autoimmun” elnevezésű, kismértékben ismert kóroktani betegségeknél. Az ilyen betegségek az auto-immun hemolitikus anémia, idiopathiás thrombocytopenia, lupus erythematosus, lupoid hepatitis, lupus nephritis, glomerulonephritis, nefritiszes tünetek, Goodpasture-syndroma, Wegener-granulomatosis, scleroderma, Sezary-syndroma, psoriasis, uveitis, reumás ízületi gyulladás, fekélyesedő vastagbélgyulladás, thyreoiditis és járványos heregyulladás. Az immunszuppresszív szerek többé-kevésbé alkalmazhatók a fenti betegségek kezelésére a betegség fokától és az auto-immun-mechanizmustól függően. A beadás történhet orálisan, intraperitoneálisan, topikálisan és szubkután úton. Orális beadásra az immun-szabályozót polietilénglikolban oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk és valamely növényi olajjal, előnyösen kukoricacsíraolajjal keverjük 1—200 mg/ml arányban. Orális beadásra alkalmas, különösen előnyösen használható közeg 50% polietilénglikol 200-t, 40% kukoricacsíraolajat és 10% polioxietilén-szorbit-monosztearátot tartalmaz. Vizes vivőanyagok, amelyekhez felületaktív anyagokat adunk, szintén használhatók. Topikális alkalmazásra a hatóanyag előnyösen etanolban vagy a fenti polietilénglikol-kukoricacsíraolaj-felületaktív anyag készítményben használható, ahol szubkután injekcióhoz izotóniás oldatot alkalmazunk. Az immun-szabályozó az egyes vívőanyagokban 1 —200 mg/ml arányban van jelen. Amint látható, a heterociklusos karbamidok az immun-reakció megváltoztatása során az ismert immun-szabályozók és immunszuppresszív szerek legtöbbjétől különbözik az emlősökben kifejtett hatásmechanizmusuk tekintetében. Ezek a hatóanyagok közvetlenül nem antagonizálják a hisztamin-hatást, mint az antihisztamiu szerek. Másrészt ezek a vegyületek nem csökkentik a csontvelő-reakciót, mint a daganatellenes gyógyszerek, amelyeket gyakran alkalmaznak szövetátültetésekkel kapcsolatban. A heterociklusos karbamid-vegyületek sokkal jobban emlékeztetnek hatásukban a kortikoidokra az immun-reakció vonatkozásában, de alapvetően különbözik a két hatóanyag abban, hogy a kortikoid felemészti a limfoid-szövetet, a heterociklusos karbamid ellenben nem. így tehát nyilvánvaló, hogy ezek a szerek olyan hatásmechanizmussal rendelkeznek, hogy sem a normális limfoid-szövetet nem emésztik fel, sem nem szüntetik meg a csontvelőfejlődést, igy elkerülhetők a jelenleg használt immunszuppressziv szerek, a kortikoszteroidok és a daganatellenes gyógyszerek hátrányai. A találmány szerinti vegyületek előállítását és használatát a következő példákon is bemutatjuk, Valamennyi itt megadott pKa értéket 66%-os dimetüformamid/víz-rendszerben határoztuk meg. 1. példa N-(6-hidroxi-2-benzotiazolil)-N’-fenil-karbamid előállítása 16,7 g 2-amino-6-hidroxi-benzotiazol-hidrokloridnak, amelyet a J. Org. Chem., 35, 4103 (1970) folyóiratban ismertetett módon állítunk elő, 300 ml acetonnal készített szuszpenziójához 11 g káliumhidrogénkarbonátot adunk. A szuszpenziót vízmentes körülmények között keverjük és közben cseppenként 22,4 g 300 ml acetonban oldott klőr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
