174129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású gyógykészítmények előállítására
7 174129 Az O-formil-antibiotikum-só hatékony penicillinrezisztens Staphylococcus törzsek szaporodásának gátlásában is. Például, a methicillin-rezisztens S. aureus 3130 törzzsel szemben mutatott MIC értéke 0,13 mcg/ml. Ha Streptococcus pyogenes C 203 törzzsel fertőzött egerekbe adjuk szubkután, az O-formil-antibiotikum-só EDS o értéke > 0,8 mg/kg x 2 Escherichia coli EC 14 törzzsel fertőzött egér esetén az ED50 > 8,3 mg/kg x 2. Az O-formilészter hidrolízisre mutatott labilitását tekintve lehetséges, hogy az in vitro és in vivo mutatott antibiotikus aktivitásnak legalább egy része a 7-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-{l-metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsónak tulajdonítható, amely az O-formil-antibiotikum-só oldalláncán levő O-formilésztercsoport kémiai vagy enzimatikus hidrolízise által keletkezik. Ezt a lehetőséget a só kromatografálása alatti hidrolízistermék keletkezése igazolja. A kromatogrammon elhelyezkedő egyik folt megfelel a szomszédos pályán futó 7-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-cefem antibiotikum elhelyezkedésének. Hasonlóképpen, O-formil-antibiotikum-sóval kezelt egerekből különböző időintervallumokban vett vérminták kromatogramjai azt mutatják, hogy körülbelül 15—20 perccel az injekció után tekintélyes mennyiségű 7-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-cefem-antibiotikum van jelen a mintában. Tekintet nélkül arra, hogy a mutatott antibiotikus aktivitás az ismert 7-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav antibiotikumnak tulajdonítható vagy sem, ennek O-formil-származéka egyedülálló abban, hogy a találmány szerinti eljárás dózis-egység keverékeiben való felhasználásra alkalmas tiszta, stabil kristályos vegyület formájában állítható elő. Tehát, az O-formil-antibiotikum-só az ismert antibiotikum értékes változata. A találmány szerinti készítményt parenterálisan adhatjuk be a melegvérű állatoknak. Az antibiotikum beadható íntramuszkulárisan is, steril vizes antibiotikumoldatban vagy intravénásán, standard I.V. oldatban. Az O-formil-antibiotikum-só emberi vagy melegvérű állati baktériumgazdákba nem-mérgező, gyógyásza tilag hatékony, körülbelül 50—1000 mg/testsúly kg dózisban adható be. Előnyösek az előzőekben bemutatott dózis-egység összetételek. Mint a legtöbb kezelési módszernél, a dózis a fertőzés természetétől és súlyosságától, a páciens kondíciójától és az egyedi érzékenységtől függ. Az O-formil-antibiotikum-só intramuszkuláris injekció formájában naponta háromszor vagy négyszer adható be, vagy hosszabb periódus alatt egész nap I.V. infúzió formájában. 8 1. táblázat 7-(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-{ 1 - -metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4- -karbonsav nátriumsó mikróbaellenes spektruma Vizsgálati organizmus Minimális gátló-koncentráció (mcg/ml) Staphylococcus aureus 3055 <0,5 Staphylococcus aureus 3074 <0,5 Streptococcus faecalis X66 4 Proteus morganii PR 15 4 Salmonella typhosa SA 12 <0,5 Klebsiella pneumoniae K 214 2 Enterobacter aerogenes EB 17 8 Serratia marcescens SE 3 >128 Escherichia coli EC 14 2 Citrobacter freundii CF 17 > 128 Pseudomonas aeroginosa X 239 >128 Bordetella bronchiseptica 16 16 Salmonella typhimurium >128 Pseudomonas solanacearum X 185 32 Candida tropicalis A 17 >128 Trichophyton mentagrophytes 27 >128 Aspergillus flavus E >128 Ceratocystis ulmi 32 A vizsgálati mikroorganizmusok neve után szereplő számok és betűk a törzsekre vonatkoznak. II. táblázat 7 -(D-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-{ 1 -metil-lH-tetrazol-5-íltiometil)-3-cefem-4- -karbonsav nátriumsó aktivitása Klebsiella pneumoniae törzsekkel szemben Vizsgálati organizmus Minimális gátlókoncentráció mcg/ml Klebsiella pneumoniae K 213 0,5 Klebsiella pneumoniae K 214 0,5 Klebsiella pneumoniae K 215 0,25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
