174129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású gyógykészítmények előállítására
3 174129 4 Bár a kristályos só száraz állapotban stabil, híg vizes oldata a 7-9 pH-értékek között enyhe zavarosodást mutat, ami a formiátészter hidrolízisének következménye. A formiátészter hidrolízise 7 -( D- 2 -hidroxi-2-fenilacetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cef-em4-karbonsav nátriumsóját és hangyasavat ad. A hangyasav keletkezésével az oldat pH-ja csökken, és a csökkent pH-értéknél az antibiotikus só semlegesítődik a 7-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-( 1 -metil-1 H- tetrazol-5-iltiometil)-3- -cefem4-karbonsav kiválása mellett. Az O-formil-vegyület sójának vizes oldatában fellépő zavarosodás káros és csökkenti az ilyen oldatok gyógyászati használhatóságát. A találmány szerint a kristályos O-formil-vegyület sót vízmentesen vagy mono- vagy dihidrátjaként körülbelül 0,1-1,2 mól gyógyászatilag tiszta alkálifémkarbonáttal vagy trisz(hidroximetil)-aminometánnal (trisz puffer) keverjük össze. Az előnyös arány körülbelül 0,275-1,0 mól karbonát vagy trisz puffer a só mólnyi mennyiségére nézve. A steril kompozíciók steril, ionmentesített vízben feloldva tiszta, színtelen oldatokat adnak, amelyek szobahőmérsékleten még 48 óra múlva sem mutatnak zavarosodást. Elkészítettük az O-formil antibiotikum sók különböző koncentrációjú vizes oldatait, és szobahőmérsékleten tartva bizonyos időtartamok után megfigyeltük azokat. Az alábbi táblázat azokat az időket mutatja be, amelyeknél akár zavarosodás, akár csapadék vagy mindkettő volt megfigyelhető. Tételszám Koncentráció (%) Idő (óra) P—85964 5 24 P—86026 5 4 P-86026 10 22 P—86026 20 72 P—86260 10 22 P—86352 10 22 P—87050 2,5 24 P-87050 5 24 P-87050 7,5 24 P-87050 10 24 P-87050 1 48 P-87050 20 48 Ellentétben az előzőekkel, az O-formil antibiotikus sóból és nátriumkarbonátból készült készítmény oldata tiszta, és csapadéktól mentes marad sokkal hosszabb időtartam után is. Például, 1%-os parenterális oldatok, amelyek 0,27mólegyenérték nátiiumkarbonátot tartalmaztak, szobahőmérsékleten tartva zavarosodástól és csapadéktól mentesek maradnak néhány naptól néhány hétig terjedő időintervallumban. Az O-formil-antibiotikum-só nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal és trisz(hidroximetil)-aminometánnal képzett oldatai stabilak voltak (vagyis nem mutattak zavarosodást vagy csapadékképződést) néhány napig, míg az ugyanolyan koncentrációjú, csak O-formil-antibiotikum-sót tartalmazó oldatok megzavarosodtak vagy csapadék képződött bennük, szobahőmérsékleten való körülbelül 4—72 órás állás után. Használható alkálifémkarbonát a káliumkarbonát, lítiumkarbonát, és előnyösen a nátriumkarbonát. Tanulmányoztuk az O-formil-antibiotikum-sóból különböző mennyiségű nátriumkarbonáttal és trisz(hidroximetil)-aminometánnal(THAM) készült száraz gyógyszerkészítmény hidrolízisét oldatban. Az O-formil-antibiotikum-só hidrolízisét Varian T-60 és HA spektrométerekkel mértük. Az O-formil-antibiotikum-sót és 0,90, 0,60, valamint 0,275 mólegyenértéknyi nátríumkarbonátot megfelelő menynyiségű vízben vagy D2 O-ban oldottunk, oly módon, hogy 10 vagy 25%-os oldatot kapjunk. Amikot THAM volt az adalékanyag, a hidrolízist az O-formil-antibiotikum só a-fenil-metin-protonjának eltűnésével és a 7-(D-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4--karbonsav-nátriumsó hidrolízistermék a-fenil-metin-protonjának megjelenésével figyeltük. Ennek a hidrolízisnek az eredményei a következők: Az O-formil csoport gyors hidrolízisét egy sokkal lassúbb hidrolízis követi. A hidrolízis kezdeti nagy sebessége arányos az oldatban levő nátriumkarbonát vagy THAM mennyiségével. Az O-formil-antibiotikum-ró 0,28 mólegyenérték nátriumkarbonát jelenlétében körülbelül 30%-ban, 5 percnél kisebb idő alatt gyorsan elhidrolizál, ezután sokkal kisebb sebességgel folytatódik a hidrolízis. Az O-formil-antibiotikum-só vizes oldatban egymagában sokkal kisebb sebességgel hidrolizál, körülbelül 10%-os hidrolízist mutatva 24 óra után. A nátriumkarbonátot vagy THAM-ot tartalmazó gyógyszeroldatok hidrolízis-fokának emelkedése ellenére, ezek az oldatok nem zavarosodnak meg és nem mutatnak csapadékképződést néhány naptól néhány hétig szobahőmérsékleten tartva. A körülbelül 0,275 mólegyenértéknyi nátriumkarbonátot (azaz körülbelül 5-6súly%) tartalmazó kristályos O-formil-antibiotikum-sóból készült száraz gyógyszerkészítmény előnyös a nagyobb menynyiségű nátriumkarbonátot tartalmazó gyógyszerekkel szemben, mert kevesebb nátrium iont tartalmaz. Parenterális készítményekben ha lehetséges, el kell kerülni a nátriumfelesleget például szívtüneteket mutató páciensek kezelésekor. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
