174126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo[DG] [1,3,6]dioxazocin-származékok előállítására
3 174126 4 140—280 °C-on, célszerűen 160—240°C-on hevítünk, vagy (b) az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (III) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rí és R: jelentése a fenti, valamely (IV) általános képletü vegyületet, ahol R,, R2 és Q jelentése a fenti, egy (V) általános képletü dihalogénmetánnal, ahol X2 és X3 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben valamely (VI) általános képletü amino-alkil-halogeniddel, ahol R3 és R* jelentése a fenti, X4 jelentése halogénatom, amino-alkilezzük, vagy valamely (VII) általános képletü vegyülettel, ahol X5 és X$ jelentése halogénatom, alkilezzük, és a kapott halogén-alkil-származékot egy (VIII) általános képletü vegyülettel amináljuk, végül, ugyancsak kívánt esetben az (I) általános képletü vegyületeket szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás (a) változatánál kiindulási anyagként célszerűen az X helyében brómatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk. A reakciót előnyösen bázis és katalizátor jelenlétében végezzük. Bázisként például nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy butil-lítiumot használhatunk, előnyösen azonban káliumkarbonáttal dolgozunk. Katalizátorként például rézport, réz(I)kloridot vagy nehézfémsókat alkalmazhatunk. A reakcióhoz szükséges 140-280 °C, előnyösen 160-240 °C hőmérsékletet célszerűen olyan hőátadó közegben biztosítjuk, amely nem lép reakcióba a jelenlevő anyagokkal, és forráspontja nem alacsonyabb az alkalmazott reakdőhőrsaérsékletnél. Igen előnyös erre a célra a Dowtherm*R^ A, amely difenil és difeniléter eutektikus összetételű elegye. A (II) általános képletü kiindulási vegyületek a 3 591 604 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás (b) változatánál a (IV) és (V) általános képletü vegyületek reakcióját poláros oldószer és bázis jelenlétében hajtjuk végre. Poláros oldószerként mind protont tartalmazó, mind pedig aprotikus oldószereket használhatunk. A reakciót célszerűen valamely alifás alkohol, így etanol vagy N,N-dimetil-acetamid jelenlétében végezzük. Bázisként például fémnátriumot, nátrium hidridet vagy káliumkarbonátot alkalmazhatunk. Az Q helyében hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü kiindulási vegyületek például a Chemical Abstracts, 60, 8022e (1964) helyen referált módszerrel állíthatók elő. E vegyületek N-formilezését például a Beilstein’s Handbuch für organische Chemie, 12, 235 helyen leírt eljárással végezhetjük. A (III) általános képletü dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioxazocin-származék (VI) általános képletü vegyülettel történő amino-alkilezését célszerűen bázis, így nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, poláros vagy apoláros oldószerben, például xilolbat vagy metil-etil-ketonban végezzük. A (III) általános képletü vegyületek amino-alki lezését két lépésben is végrehajthatjuk. Ekkor először egy (VII) általános képletü a,co-dihalogén-alkánnal alkilezzük, és az így kapott. co-halogén-alkil -vegyületet egy (VIII) általános képletü aminnal reagáltatjuk. A (III) általános képletü vegyület és a (VII) általános képletü a,w-dihalogén-alkán reakcióját az amino-alkilezésnél fentebb ismertetett reakciókörülmények között végezhetjük. Az aminálás oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhető, a (VIII) általános képletü amintól függően nyomás alatt vagy atmoszférikus nyomáson. A reakcióhőmérséklet előnyösen 80—140 °C. Az (I) általános képletü vegyületek nyújtott helyi érzéstelenítő és antiparkinson hatással rendelkeznek, A vegyületek akut toxicitását CFLP törzsű fehér egereken vizsgáltuk, perorális adagolással. A kapott LD5 0 -értékeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Toxicitás Vegyület (példa száma) LDS0, mg/kg, p. 0. 1. =» 2000 3. 760 5. 700 6. 270 7. 600 8. >2000 15. 320 A vegyületek helyi érzéstelenítő hatását 0,25% és 0,5% koncentrációjú oldataikkal vizsgáltuk az Acta Chirurg. Scand., 116, 351 (1958) helyen leírt módon, egéren. Meghatároztuk azt a koncentrációértéket, amely 50%-os hatáselőfordulást biztosít (EC50), és a vizsgált találmány szerinti vegyületekre, valamint az összehasonlító anyagként alkalmazott lidocainra [2- -dietilamino-2’,6’-acetoxi-xilidid) a II. táblázatban adjuk meg. Ahhoz, hogy a kapott EC50 értékek és a toxicitás alapján a vegyületek helyi érzéstelenítő hatása a lidocainéval összehasonlítható legyen, a II. táblázatban az LD50/EC50 hányados értékét is feltüntettük az egyes vegyületekre vonatkozólag. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
