174125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-amino-1,3-propándiol-n-alkil-származékok előállítására
3 174125 4 képletben R! és R2 jelentése változatlanul a fent megadott és Hal halogénatomot jelent - s az így kapott N-benzil-alkil-származék katalitikus hidrogénezésével a benzil-csoportot eltávolítjuk. A II képletű kiindulóvegyületek előállítása ismert módon történik (a racém treo-, és eritro-vegyület pl.: J.A.C.S. 1949, 2463-2468, rezolválás: 154 951 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás), ugyanígy a II képletű vegyidet N-benzilszármazékáé is, amennyiben az ismert módon (J. Org. Chem. 1954, 596) előállított benzálvegyület (treo-2-benzil i dénamino-1 -fenil-1,3-propándiol) palládiumos katalitikus redukálásával készítjük. A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely ásványi vagy szerves savval gyógyászatig alkalmazható sóvá alakíthatjuk. A reduktív kondenzációhoz valamennyi ismert hidrogénátvivő katalizátor (platina, palládium, Raney-nikkel, vas-tartalmú Raney-nikkel stb.) jól alkalmazható. Laboratóriumi méretekben előnyösen alkalmazható a platinaoxid katalizátor, üzemi méretekben viszont a nyomás alatt alkalmazott Raney-nikkel használata célszerűbb. A reakciót alkoholos, vizes-alkoholos, vagy más, vízzel elegyedő szerves oldószeres közegben — melynek pH-ját valamely szerves savval, célszerűen enyhén savas értékre állítjuk be — hajtjuk végre. A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek előnyös biológiai alkalmazhatósága (a jó felszívódás elősegítése) érdekében célszerű — a rendszerint rosszul oldódó bázisok helyett - ezeknek jól oldódó sóit (hidroklorid, fumarát, glukonát stb.) előállítani. Egyes esetekben - pl. a 3,3-difenil-propilszármazéknál - a gyenge bázidtás és a bázis rossz vízoldhatósága következtében gyorsan hidrolizáló glukonát-só az oldatot zavarossá teszi. Ez a jelenség azonban - mely főleg injekdós oldatok készítésénél okozna nehézséget - könnyen elhárítható glukonsav-felesleg alkalmazásával, s ezáltal a disszodáció visszaszorításával. Vizsgálataink során az (I) általános képletű vegyületek többféle teszten bizonyultak biológiailag aktívnak. Ezen biológiai hatások közül legjelentősebb az antianginás hatásuk, ami sok esetben többszörösen meghaladja a klinikumban jól bevált szerek - pl. prenilamin (3,3-difenilpropíl-l-metil-fenetilamin) - aktivitását. Emellett legtöbb vegyület számottevő helyiérzéstelenítő és simaizomgörcsoldó hatást is mutat, egyes esetekben az ismert és alkalmazott szereknél - pl. lidocain - is erősebbet. E vegyületek már olyan kis dózisban is hatékonyak, hogy - egyébként is igen alacsony toxidtásuk miatt (nem ritka a 2000 mg/kg p.o., sőt ezt meghaladó LDS0 érték) - a toxidtás kérdése jóformán elhanyagolható. A per os toxidtást mindkét nemű, CFLP törzsű, 20-25 g súlyú egereken határoztuk meg, dózisonként 10-10 egérrel. A megfigyelés ideje 96 óra volt. Az így meghatározott LD5 o értékeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Akut toxidtási vizsgálatok Vegyület LDS Q érték (mg/kg, p.o.) 1. példa vegyülete 710 2. példa vegyülete 200 3. példa vegyülete [(+) enantiomer] 350 3. példa vegyülete [(-) enantiomer] 275 4. példa vegyülete 2000 5. példa vegyülete 1600 6. példa vegyülete 1700 7. példa vegyülete 2000 Az új vegyületek chloralose-urethánnal altatott macskákon nem mutatnak adrenolitikus, ganglionbénító és bétareceptor blokkoló aktivitást és in vitro vizsgálatok szerint nem rendelkeznek antikolinerg, antihisztamin és antiszerotonin hatással sem. A vérnyomást és a szívfrekvendát tartósan nem befolyásolják és a légzést nem károsítják. Az antianginás hatás vizsgálatát CFY törzsű patkányokon végeztük Nieschulz módszerével (Nieschulz, E. Popendiker, K., Hoffman, I., Arzneimittelforschung, 1955, 5, 680) 180-220 g súlyú, altatott hím patkányokon. Az elektrokardiogrammot NEK—2 EKG-készülék segítségével standard II. elvezetésben regisztráltuk. A kísérletes koronária-elégtelenséget glanduitrinnel (4NE/kg i.v.) hoztuk létre, összehasonlító anyagként prenilamint alkalmaztunk. Az akut intravénás toxidtást vegyesnemű patkányokon határoztuk meg. Dózisonként 5-5 állatot használtunk. A relatív antianginás hatékonyságot az alábbi képlet szerint fejeztük ki: LD50 érték mg/kg i.v. ,---------------------------X gátlás % (prenilamin=l) vizsgált dózis mg/kg A helyi érzéstelenítő hatást Truant ,d’ Amato módszerével [Truant, A.P., Wiedling, S.: Acta Chirurg, Scand. 116, 351 (1958)] patkányok n.ischiadicusán vizsgáltuk. Rögzítettük a jellegzetes motor-paralízist mutató állatok számát. Referens anyagként lidocaint alkalmaztunk. A 4. táblázatban feltüntetjük az EDS0 értéket, valamint a lidocainra vonatkoztatott relatív hatékonyságot. Ez a vizsgálat csak vízoldható vegyületekkel lehetséges. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
