174118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új n-(2-hidroxi-etil)-nikotinamid-salétromsavészter és sói előállítására
3 174118 4 b) Egy IV képletű vegyületet vagy sóját nitráljuk. A II képletű vegyület karboxi csoportján funkciós csoportot hordozó származéka például a savhalogenid, savanhidrid, reakcióképes amid, reakcióképes észter stb. lehet. A rendszerint használható származékok a savkloridok, a savazidok és a savanhidridek, például a II képletű vegyület két móljából származó anhidridek és a II képletű vegyületnek egy másik savval, például dialkilfoszforsawal, dialkilfoszforosawal, difenilfoszforsawal, benzilfoszforsawal, halogénezett foszforsavval, dialkilfoszforossawal, kénessawal, tiokénsawal, kénsawal, alkilkarbonsawal, zsírsavval, például pivalilsawal, pentánsavval, izopentánsawal, 2-etilbutánsawal, triklórecetsawal vagy aromás karbonsavval, például benzoesawal alkotott anhidridjei, amidok, például amidok imidazollal, 4-szubsztituált imidazol, dimetilpirazol, triazol vagy tetrazol, és észterek, például cianometilészter, 4-nitrofenilészter, 2,4-dinitrofenilészter, triklórfenilészter, pentaklórfenilészter, metánszulfonilfenilészter, fenilazofenilészter, feniltioészter, 4-nitrofeniltioészter, p-kreziltioészter, karboximetiltioészter, piranilészter, piridilészter, 8-kinoliltioészter és N,N-dimetilhidroxilaminnal, l-hidroxil-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxiszukcinimiddel vagy N-hidroxiftáhmiddel alkotott észterek. A III képletű vegyületet aminocsoportján aktivált alakjában használhatjuk, és az aktiválást foszfortrikloriddal, etilklórfoszfittel, metilklórfoszfíttel stb. hajthatjuk végre. A fenti a) eljárásváltozatot úgy hajthatjuk végre, hogy a karboxicsoporton reakcióképes csoportot tartalmazó II képletű vegyületet a III képletű vegyülettel —10 és +50 °C közötti, előnyösen 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten 0,5-4 óra hosszat kondenzáljuk. A használható oldószer víz, benzol, toluol, tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, dimetilformamíd, kloroform, metilénklorid, acetonitril, aceton, széntetraklorid, etilacetát és hasonlók lehetnek. A kondenzációs reakcióban reakciógyorsítót is használhatunk, ezek közé tartoznak a szervetlen bázisos vegyületek, például az alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjai, karbonátjai vagy acetátjái, például nátriumacetát, nátriumkarbonát, káliumacetát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid, kaldumacetát, kalciumkarbonát, vagy az a min vegyületek, például piridin, trietilamin, dimetilamin, pikolin és hasonlók. A II képletű vegyület és a foszfortrikloriddal, etilklórfoszfíttal, metilklórfoszfíttal vagy hasonlókkal aktivált aminocsoportot tartalmazó III képletű vegyület között kondenzádós reakdót 0,5-3 óra hosszat szobahőmérséklettől a használt oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőfokon hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárásban általában használt oldószerek közé iners oldószerek, például benzol, toluol, xilol, dioxán, tetrahidrofurán vagy bázisos oldószerek, például piridin, trietilamin, dimetilamin, dimetilanilin és pikolin tartoznak. Abban az esetben, ha iners oldószert használunk, előnyös aminvegyületet, például piridint, trietilamint, dimetilanilint, pikolint vagy más hasonló vegyületet adni hozzá. A találmány szerinti eljárás egy másik végrehajtási módja szerint a II képletű vegyületet a III képletű vegyülettel iners oldószerben, amidképző gyorsító jelenlétében reagáltatjuk, ilyen gyorsítóként imidvegyületet, például N,N-diciklokarbodiimidet, N-ciklohexil-N’-morfolino-etilkarbodiinűdet, N,N’-dietilkarbodiimidet stb., iminvegyületet, például difenilketén-N-dklohexilimint, pentametilénketén-N-dklohexilimint stb., foszfátot vagy főszfitet, például trietilfoszfitet, etilpolifoszfátot, izopropil-polifoszfátot stb. használhatunk, és a reakdót szobahőmérséklet és a használt oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon 1 —5 óra alatt hajtjuk végre. Az ebben a reakcióban használható oldószerek közé például a benzol, toluol, tetrahidrofurán, kloroform, dioxán, acetonitril és dimetilformamid tartozik. Az előzőekben b) változatként ismertetett reakdót úgy hajtjuk végre, hogy a IV képletű vegyületet [C.A. 55, 23420f (1961)] iners oldószerben, például kloroformban, diklórmetánban stb., —5 °C-tól szobahőmérsékletig teijedhető hőfokon 1—3 óra hosszat nitrálószerrel reagáltatjuk. Az ebben a reakdóban általánosan használható nitrálószer füstölgő salétromsav, nitrilklorid vagy más hasonló vegyület lehet. Az a) vagy b) változat szerint előállított I képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk, ilyen sók a hidroklorid, nitrát, oxalát, p-toluolszulfonát, maleát stb. A találmány szerinti vegyület, azaz az I képletű piridin-származék és sói szokásos módon tabletta, granulátum, por, kapszula, szuszpenzió, parenterális injekriós oldat, végbélkúp stb. alakjában gyógyszerkészítménnyé dolgozhatók fel. Tabletta, por, granulátum vagy porral vagy granulátummal töltött kapszula előállítására a találmány szerinti vegyületeket egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal, például tejcukorral, keményítővel, mamuttal, kaolinnal, kristályos cellulózzal, talkummal, kai dumkarbonáttal, magnéziumsztearáttal vagy más hasonló anyaggal keverhetjük. Folyékony készítménnyel töltött puha kapszula előállítására a találmány szerinti vegyületet olajban oldhatjuk. A találmány szerinti vegyületet arab mézgában vagy vizes szacharóz oldatban is szuszpendálhatjuk, és a pH-t beállítjuk. Másrészt a találmány szerinti vegyületet mannittal keverhetjük, hogy parenterális injekció céljára tegyük alkalmassá. A találmány szerinti piridin-származék mindegyik gyógyszerkészítményben olyan mennyisékben legyen jelen, ami a vérkeringési betegség kezelésére vagy megelőzésére elegendő, de a készít•mény beadásával nem idéz elő káros hatást. A tabletta vagy kapszula alakú adagegység rendszerint a hatóanyag 5-20 mg mennyiségét tartalmazza, hí a készítményt perorálisan adjuk be. Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítményt parenterálisan adjuk be, úgy egy adagegység, például egy ampulla általában 1—10 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
