174113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (L)-1-(4-hidroxi-fenoxi) -2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán előállítására
174113 12 4. példa a) 1,6 g l-izopropil-amino-2S-hidroxi-3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-propán-hidroklorid 160 ml etanollal készült oldatát 0,2 g 5%-os Pd/szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogéngáz felvétele után a katalizátort leszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 45,6 ml 0,1 N nátriumhidroxidban oldjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítva bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1 -izopropil-amino-2S-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propánt kapunk, olvadáspont 127-128°, [a]2D°=-l±l°, MÉ& = +2 ± 1° (metanol, c = 0,940). A kapott 1 -izopropil-amino-2S-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propán 0,7 g-ját 5 ml metanolban oldjuk és hozzáadunk 9,1 ml 4%-os metanolos fumársavoldatot. Zavarosság fellépéséig étert adunk hozzá és az oldatot lehűtjük. A képződött kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk. l-Izopropil-2S-hidroxi-3-(4- -hidroxi-fenoxi)-propán • 1/2 fumarátot kapunk, olvadáspont 209—211°, [«lí>°= -23 ±1°, [a]H°g= —68 ±1° (metanol, c = 1,061). A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 100 g 5,6-anhidro-l,2-0-izopropilidén-a-D-glüko-furanóz és 100 g hidrokinon 120°-ra felmelegített olvadékához néhány csepp piridint adunk, eközben langyos vízfürdő segítségével a belső hőmérsékletet 140° alatt tartjuk. Az exoterm reakció lezajlása után a reakcióelegyet még 30 percig keverjük 140°-on, majd lehűtjük 80°-ra, hozzáadunk 500 ml metanolt és annyi vizet, hogy az oldat zavarosodni kezdjen. Néhány óráig 0°-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszívatjuk és metanolból átkristályosítjuk. 1,2-0-Izopropilidén-6,-O -(4 -benzü-oxi-fenü)-a-D-glüko-furanózt kapunk, olvadáspont 99-102°, szilikagél-rétegkromatogramon metilén-klorid/metanol 15:1 rendszerrel az Rf-érték 0,25. c) 127,3 g l,2-0-izopropilidén-6-0-(4-benzil-oxi-fenil)-a-D-glüko-furanóz 800 ml jégecettel készült, 70°-ra felmelegített oldatához keverés közben 500 ml vizet adunk, 14 óráig 70°-on továbbkeverjük, majd vízsugár-vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 1 Üter jégecetből átkristályosítva 6-0-(4-benzil-oxi-fenil)-D-glükózt kapunk, olvadáspont 164—168°, szilikagél-rétegkromatogramon, metanollal az Rf-érték 0,61, [a]?)0= —62 ±1° (metanol, c = 0,985). d) A kapott 6-0-(4-benzil-oxi-fenil)-D-glükóz 36,2 g-ját 600 ml metanol, 10 ml jégecet és 60 ml víz elegyében szuszpendáljuk. Hűtés és keverés közben 15 perc alatt részletekben 64 g nátrium-meta-perjodátot adunk hozzá és 20 óráig körülbelül 25°-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszívatjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot kloroformmal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert 11 vízsugár-vákuumban lepároljuk. A maradékot 150 ml metanolban oldjuk és 3,8 g nátrium-bór-hidrid 150 ml metanollal és 40 ml vízzel készült, -5°-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. 15 óráig körülbelül 25°-on állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kloroformmal felvesszük, az oldatot jéghideg 2 N sósavval és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vízsugár-vákuumban lepároljuk. A maradékot kloroformból átkristályosítva l-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2S,3-dihidroxi-propánt kapunk, olvadáspont 134-138°, Rf = 0,32 (szilikagél-rétegkromatogram, metilén-klorid/metanol 15:1 rendszer). e) A kapott l-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2S,3-dihidroxi-propán 8,2 g-jának 20 ml piridinnel készült, -10° - -ra lehűtött oldatához keverés és a nedvesség kizárása mellett 30 ml piridinben oldott 5,7 g p-tozil-kloridot adunk és 16 óráig körülbelül 25°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet kloroformmal és vízzel hígítjuk, az elvált szerves fázist jéghideg 2 N sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és újra vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 5. példa 5 ml izopropil-amin és 5 ml izopropanol elegyéhez 1,85 g nyers 1 -(4-hidroxi-fenoxi)-2S-3-epoxi-propán izopropanolban készített oldatát csepegtetjük 20°-on, és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 50°-on keverjük. A reakciókeveréket bepároljuk, a szilárd maradékot 25 ml éterrel és 20 ml IN sósavval felvesszük, a fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist még egyszer 1 N sósavval extraháljuk, ezt követően az egyesített vizes-savas fázisokat vákuumban bepároljuk. Tömény ammónia adagolásával a pH-t 9—10-re állítjuk be, ekkor csapadékként nyers l-izopropil-amino-2S-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propán válik ki, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont 129- -130°, [a]ï)0= -1° ± 1° (metanol, c = 0,940). A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő: a) 100 g 5,6-anhidro-l,2-0-izopropilidén-a-D-glüko-furanóz és 100 g hidrokinon-monobenzil-éter 120°-ra melegített olvadékához néhány csepp piridint adunk, eközben langyos vízfürdővel biztosított külső hűtéssel 140° alatt tartjuk a belső hőmérsékletet. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakciókeveréket még 30 percig 140°-on keverjük, majd 80°-ra hűtjük, 500 ml metanolt és kezdődő zavarosságig vizet adunk hozzá. Néhány óráig 0°-on állni hagyjuk, a kiváló kristályokat leszívatjuk és metanolból átkristályosítjuk. 1,2-O-Izopropilidén-6-0-(4-benzil-oxi-fenil)-a-D-glüko-furanózt kapunk, olvadáspont 99-102°, szilikagél-rétegkromatogramon metilén-klorid/metanol 15:1 rendszerrel az Rf-érték 0,25. b) 127,3 g l,2-0-izopropilidén-6-0-(4-benzil-oxi-fenü)-a-D-|lüko-furanóz 800 ml jégecettel készített oldatát 70° -ra melegítjük és keverés közben, cseppenként 500 ml vizet adunk hozzá, 14 óra hosszat 5 to 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
