174100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és kromán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 174100 6 konfiguráció megegyezik a (-)-2,2-dimetil-7-{2-dimetilaminoet o xi ) -4 -(3-trifluormetil-fenil)-kromán-hidroklorid konfigurációjával. Mivel a találmány szerinti vegyületek nitrogéntartalmú bázisok, képesek arra, hogy a szokásos módon savaddíciós sókat képezzenek. Rendszerint ezek a sók gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal, például citromsavval, ecetsavval, propionsawal, benzoésawal, tejsavval, borkősavval, mandulasavval, borostyánkősawal, fumársawal, olajsavval, glutaminsawal, glukonsawal, metánszulfonsawal, toluolszulfonsawal, kénsavval, foszforsavval, krómhidrogénsawal, sósavval alkotott sók. Amint az a gyógyászati készítmények előállításának területén működő szakember számára kézenfekvő,, a sóképző sav természete viszonylag lényegtelen mindaddig, míg alkalmas arra, hogy stabil, előnyösen kristályos, gyógyászatiig elfogadható sót hozzon létre. Néhány, a találmány tárgykörébe eső vegyület és sói szolvátokat is alkothatnak, és így előfordulhatnak hidrátjaik, például monohidrátjuk formájában is. Az I általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre gyakorolnak hatást. Ennek megfelelően az alkalmazott dózistól függően bizonyos I általános képletű vegyületek étvágycsökkentő, illetve a hangulati állapotot befolyásoló hatás kifejtésére alkalmasak emlős szervezetekben. Ennek megfelelően a találmány tárgykörébe esik az eddigiekben ismertetett I általános képletű vegyieteket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárás is. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények adagolása általában orálisan történik, bár olyan készítmények is előállíthatok, melyeket parenterálisan adagolnak az emberi szervezetbe. A legalkalmasabb formák az egység-dózist tartalmazó tabletták, kapszulák, zacskók, melyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. Ezek az egység-dózis formák általában 0,5- -250 mg, előnyösen 2,5-125 mg hatóanyagot tartalmaznak, és a kívánt dózistól függően adagolásuk történhet napi egyszeri vagy többszöri alkalommal. Felnőtt ember szokásos napi adagja általában 0,5- —1000 mg. Ha az adagolás célja étvágytalanság kiváltása, a készítményt általában olyan szilárd egység-dózisok formájában alkalmazzuk, amelyek 2-150 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ha a készítményt a kedélyállapot befolyásolására, így például depressziós állapot megszüntetésére kívánjuk felhasználni, előnyösen 0,5-50 mg hatóanyagot tartalmazó szilárd egység-dózis formájában adagoljuk. A készítmény tehát ebben az esetben tartalmazhat például 1-25 mg hatóanyagot. A találmány tárgykörébe tartozik az előzőeken kívül egy az étvágy csökkentésére, illetve a depresszió csökkentésére irányuló módszer is, melynek során a találmány szerinti vegyületek kerülnek felhasználásra. A találmány szerinti vegyületek étvágycsökkentő hatása például úgy vizsgálható, hogy e vegyületeket orálisan, éhes patkányok szervezetébe juttatjuk és méljük a patkányok táplálékfelvételének csökkenését. A VII általános képletű vegyületek alkalmazásával kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza, ahol Rí 3 és Rí 4 jelentéseit a táblázat megfelelő oszlopai mutatják. Néhány, a találmány szerinti VII általános képletű vegyület étvágycsökkentő hatása 10 A táplálékfelvétel 50%-os Rl3 R14 csökkentéséhez megközelítően szükséges dózis (mg/kg) 3—CF3-ch3 3,0 4—CF3-ch3 18-H-ch3 3,6 25 A találmány szerinti vegyület hasznos, kedélyállapot-befolyásoló hatásának vizsgálata szabvány módszerekkel történhet, amelyek közé például a „reserpin megakadályozó” teszt is tartozik, mely a 30 vegyületeknek egereken jelentkező, reserpin-indukált hipotermia ellenes hatásának kimutatására szolgál. A 2. táblázatban bemutatott eredményeket a VIII általános képletű vegyületekkel végzett vizsgálatok szolgáltatták. 35 A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, előállítása úgy történik, hogy egy HNRiR2 általános képletű amint és egy IX általános képletű vegyületet - ahol X, R,, R5 és R6 40 jelentése az I általános képletű vegyületek megfelelő szubsztituenseinek definiálásánál megadott - reagáltatunk egymással. A reakció nem-extrém hőmérsékleten, például —20 °C és 120°C közötti hőmérsékleten lejátszó- 45 dik, azonban megközelítőleg a szobahőmérséklet közelébe eső vagy enyhén emelt hőmérsékletek a legkedvezőbbek. így általában 12-80 °C-os hőmérsékleten dolgozunk. A reakció végrehajtása általában valamely inert 50 szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például etanolban történik. Egy az előzővel szoros rokonságban levő eljárás értelmében azokat az I általános képletű vegyületeket, melyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, 55 előállíthatjuk úgy, hogy egy HNRi R2 általános képletű amint egy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X, R4, Rs és R* jelentése az előzőekben megadott, és Y jelentése egy könnyen lehasítható csoport. 60 Y jelentése legkedvezőbben klór-, bróm-, jódatom, —0S02CH3, —0S02C6H4CH3 csoport vagy más szokásos, jól lehasítható csoportok. Ez a reakció ugyanolyan körülmények között játszódik le, mint a megelőző, az amin és egy IX 65 általános képletű vegyület közötti reakció. 3
