174097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2hidroxipropán diszybsztituált fenoléter-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 174097 30 a reakcióelegyhez csepegtetünk 9,4 g epiklórhidrint. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd 40 °C hőmérsékletű fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot hozzáadjuk 2,3 g nátriumból, 17,8 g 5-transz-propenil-2-etoxi-fenolból 100 ml etanolban előzőleg készített oldatához. A kapott reakcióelegyet autoklávban 12 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten hevítjük. Ezután leszívatjuk a kivált nátriumkloridot, és az oldatot vákuumban az eredeti térfogatnak mintegy felére pároljuk be, és a kapott reakcióelegyet hidegben állni hagyjuk. 9,8 g (23,6%) cím szerinti szabad bázist kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 119-121 °C. A termék azonos a 28. példa szerinti vegyülettel. 48. példa (1. képlet) (c/2. eljárásváltozat) 1 -(2-Etoxi-5 -transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-3-difenilmetilamino-propán-hidroklorid 27,6 g 1 -difenilmetilamino-2-hidroxi-3-klór-propánt feloldunk 75 ml 2 n metanolos nátriumhidroxid-oldatban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszívatjuk a kivált nátriumkloridot, és a reakcióoldatot 30 °C-t meg nem haladó fürdő-hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot elkeverjük 200 ml éter és 50 ml víz keverékével. Elválasztjuk a fázisokat, az éteres fázist még kétszer mossuk 50-50 ml vízzel, majd káliumkarbonáttal szárítjuk, és 30 C-t meg nem haladó fürdő-hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában kapunk 23,1 g difenilmetilaminometil-oxiránt, amelyet tisztítás nélkül nyerstermékként használunk a további feldolgozáshoz. Hozzáadunk 17,8 g 4-transz-propenil-guetolt és a reakcióelegyet 10 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten hevitjük. A reakcióelegyet ezután feloldjuk 50 ml izopropanolban és a kapott oldatot megsavanyítjuk sósavgázzal telített éterrel. 22,4 g (49,5%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 145— —146 °C. A termék azonos az 1. példa szerinti vegyülettel. A 48. példa szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 49. példa (4. képlet) 1 -(2-Metoxi-4-allil-fenoxi)-2-hidroxi-3- -difenilmetilamino-propán-hidroklorid 27,6 g l-difenihnetilamino-2-hidroxi-3-klór-propánt és 16,4 g eugenolt reagáltatunk, és így kapunk színtelen kristályok alakjában 20,1 g (45,7%) cím szerinti terméket. Op.: 143 °C. A tennék azonos a 4. példa szerinti vegyülettel. l-(2-Metoxi-4-n-propil-fenoxi)-2-hidroxi-3--difenilmetilamino-propán-hidroklorid 27,6 g l-difenilmetilamino-2-hidroxi-3-klór-propánt és 16,6 g 2-metoxi-4-n-propil-fenolt reagáltatunk, és így kapunk színtelen kristályok alakjában 23,1 g (52,3%) cím szerinti terméket. Op.: 108—110 °C. A termék azonos a 3. példa szerinti vegyülettel. 50. példa (3. képlet) 51. példa (26. képlet) l-(3,4-Diklór-fenoxi)-2-hidroxi-3--difenilmetilamino-propán 27,6 g l-difenilmetilamino-2-hidroxi-3-klór-propánt és 16,3 g 3,4-diklórfenolt reagáltatunk, és a lehűtött reakcióelegyből így kapunk színtelen kristályok alakjában 17,4 g (43,2%) cím szerinti terméket. Op.: 114—115 °C. A termék azonos a 26. példa szerinti vegyülettel. 52. példa (28. képlet) l-(2-Etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(9-fluotenilamino)-propán A 47. példa szerint reagáltatunk 18,1 g 9-aminofluorént epiklórhidrinnel, és a kapott l-)9-f!uorenilamino)-2-hidroxi-3-klór-propánt tisztítás nélkül a 48. példában leírtak szerint reagáltatjuk metanolos nátriumhidroxid-oldattal. A kapott (9-fluorenilaminometil)-oxiránt 17,8 g 4-transz-propenilguetoIlal reagáltatjuk, és a kapott reakcióelegyből hidegben színtelen kristályok alakjában kiválik 16,1 g (38,7%) cím szerinti szabad bázis. Op.: 119—121 °C. A kapott termék azonos a 28. példa szerinti vegyülettel. 53. példa (1. képlet) (d/ eljárásváltozat) l-(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-3-difenilmetilamino-propán-hidroklorid A 33. példa szerint 17,8 g 5-transz-propenil-2- -etoxi-fenolból, 200 ml epiklórhidrinből és 0,5 ml piperidinből előállított 3-(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-l -klór-propánhoz katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk, majd 20-25 ° C hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetünk 9,6 g dihidropiránt. A reakcióelegyet 30 percig 40 °C hőmérsékleten melegítjük, azután feloldjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
