174097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2hidroxipropán diszybsztituált fenoléter-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 174097 4 Azt találtuk, hogy a 3-amino-2-hidroxipropán 1 általános képletű diszubsztituált fenoléter-származékai - ahol R, R’ és R” jelentése a megadott -, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóit a szokásos módon, a megfelelő savakkal reagáltatva e vegyületeket, állítjuk elő. Megfelelő savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav vagy borkősav. A találmány szerinti vegyületek védik az egereket az elektrosokk-indukálta amnézia ellen. Továbbá kutyáknak és macskáknak intravénás vagy orális adagolás után emelik az agy vérellátását szelektíven és a beadott adagtól függően. A macskáknál a postischaemiás csökkent agy-vérellátást meg lehet akadályozni, ha a macskáknak profilaktikusan adagoljuk ezeket az anyagokat. Erősen csökkennek ilyenkor a macskák postischaemiás patologikus EEG-elváltozásai, valamint a postischaemia-okozta mortalitás. Az új találmány szerinti vegyületek emellett, meglepő módon, semmiféle blokkoló vagy stimuláló hatással sem rendelkeznek a különböző szervek adrenergikus 0-receptoraira. Ezenkívül antihisztamin-hatásuk sincsen. A kereskedelemben jelenleg kapható cerebrális terápiás szerekkel, például a Pemoline, Bencyclan, Vinca min, Cinnarizin, Piracetam és Complamin nevű gyógyszerrel szemben a találmány szerinti vegyületek lényegesen erősebb és hosszabb ideig tartó hatásúak. Ily módon tehát gazdagítják a gyógyszer-választékot. Előnyös hatásúak azok az I általános képletű amino-vegyületek ahol Rés R’jelentése 1-3 szénatomos aikil-csoport, 2-3 szénatomos alkenil-csoport, 1 2 szénatomos alkoxi-csoport, 2 3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy klóratom, R” jelentése difenilmetil- vagy fluorenil-csoport. Különösen érdekesek azok az 1 általános képletű amino-vegyületek — ahol R jelentése a fenil-csoporton 2-es helyzetű metoxi- vagy etoxi-csoport, R’ jelentése a fenil-csoporton 4-es vagy 5-ös helyzetű n-propil-, allil- vagy propenil-csoport és R” jelentése difenilmetil- vagy fluorenil-csoport -, valamint azok az 1 általános képletű vegyületek - ahol R és R’ jelentése 2,4-, 2,5- vagy 3,4-helyzetű klóratomok -, Lehasítható csoportok alatt különösen a szolvolízis útján lehasítható csoportokat értjük. Szolvolízis útján lehasítható csoportok elsősorban a hidrolízis vagy ammonolízis útján lehasítható csoportok. Hidrolízis útján lehasítható csoportok például az acil-csoportok, például az adott esetben reakcióképes származékká alakított karboxil-csoportok, így az oxikarbonil-csoportok, mint az alkoxikarbonil-csoportok, például a terc-butoxikarbonil-csoport vagy az etoxikarbonil-csoport, az aralkoxikarbonil-csoportok, például a fenil (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoportok, mint a karbobenzoxi-csoport, halogénkarbonil-csoportok, például a klórkarbonil-csoport, továbbá az arilszulfonil-csoportok, például a toluolszulfonil- vagy a brómbenzolszulfonil-csoport, adott esetben fluorozott rövidszénláncú alkanoil-csoportok, például formil-, acetil- vagy trifluoracetil-csoport, benzoil-csoport, vagy ciano-csoportok vagy szilil-csoportok, például trimetilszilil-csoport, vagy egy acetál-csoport. Hidrolízis útján a hidroxil-csoportról lehasíthato csoportok a fent említett csoportok közül elsősorban az oxikarbonil-csoportok, a rövidszénláncú alkanoil-csoportok és a benzoil-csoport. Ammonolízissel lehasítható csoportok elsősorban a halogénkarbonil-csoportok, például a klórkarbonil-cső port. Ha az a) eljárásváltozatnál kiindulási anyagokként 1. l-(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoximetil)-oxiránt és fluorenilamint, illetve 2. 1 -(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-3- -klórpropánt és fluorenilamint használunk, úgy a reakciók lefutását az a) reákcióvázlat 1. illetve 2-vel jelzett képletsorok mutatják. Ha a b) eljárásváltozatnál kiindulási anyagokként 1 -(2-metoxi4-allil-fenoxi)-2-hidroxi-3-aminopropánt és difenilmetilbromidot alkalmazunk, úgy a reakció lefutását a b) reakcióvázlat szemlélteti. Ha a c) eljárásváltozatnál kiindulási anyagokként 1. 2-metoxi-4-n-propil-fenolt és 1-klór-2-hidroxi-3-difenilmetilamino-propánt, illetve 2. 2-metoxi4-n-propil-fenolt és difenilaminometil-oxiránt használunk, úgy a reakciók lefutását a c) reakcióvázlat 1. illetve 2.-vel jelzett képletsorok mutatják. Ha a d) eljárásváltozatnál kiindulási anyagként 1. 1 -(3,4-diklór-fenoxi)-2-hidroxi-3-(N-acetil-difenilmetilaminoj-propánt, illetve 2. l-(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-(tetrahidropirán-2-iloxi)-3-difenilmetilamino-propánt használunk, úgy a reakciók lefutását a d) reakcióvázlat 1. illetve 2.-vel jelzett képletsorok illusztrálják. A III általános képletű diszubsztituált fenoléter-származékok - ahol R, R’, Y és Z jelentése a megadott - részben újak. Azokat a III általános képletű vegyületeket - ahol Y és Z együttesen epoxi-csoportot képeznek és R és R’ jelentése a megadott - ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a VI általános képletű diszubsztituált fenol-származékokat - ahol R és R’ jelentése a megadott - legalább mólos mennyiségű bázikus kondenzálószer jelenlétében epiklórhidrinnel reagáltatjuk. Azokat a III általános képletű vegyületeket — ahol Y jelentése hidroxil-csoport és Z jelentése reakcióképes észterezett hidroxil-csoport, például klóratom és R és R’ jelentése a megadott - az előbbi III általános képletű epoxi-vegyületekből állíthatjuk elő például hidrogénklorid segítségével. VI általános képletű diszubsztituált fenol-származékokat reagáltathatunk epiklórhidrinnel katalitikus mennyiségű bázis, példáid piperidin jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
