174074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(polialkoxi-fenil)-2-pirrolidon előállítására
3 174074 4 jelezték — a megfelelő p- illetve m-monoszubsztituált fenil-2-pirrolidonok más hatásspektrumúak vagy csak kis hatásúak. A 7 016 692 számú japán szabadalmi leírásban leírt 4-(4-klór-fenil)-2-pirrolidon például antikonvuláv hatású. A helyettesítetlen fenil-2-pirrolidonok csupán igen alacsony hatékonyságúak. A fent leírt hatások révén a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények alakjában felhasználhatók különböző neurológiai és pszichés zavarok kezelésére, különösen neuroleptikumokként, csökkent extrapiramidális tünetekkel. A készítmények előállítása az enterális vagy parenterális alkalmazás esetén szokásos vivőanyagokkal történik, mint amilyen például a víz, alkohol, zselatin, arabmézga, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olaj, polialkilénglikol stb. A készítmények szilárd alakúak, például tabletták, kapszulák, drazsék, kúpok, vagy folyékonyak — például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók — alakjában lehetnek jelen. Orális alkalmazása esetén a hatóanyag mennyisége orális alkalmazási egységként 1-20 mg, előnyösen 5-10 mg. A napi dózis 1-50 mg, előnyösen 1-30 mg per os. A parenterális alkalmazás dózisegységenként 0,05—10 mg hatóanyag-mennyiséget igényel, előnyösen 0,1-5 mg-t. A napi dózis 0,1-20 mg, előnyösen 0,2—5 mg i.v. vagy i.m. Az I általános képletű új 4-(polialkoxi-fenil)-2- -pirrolidonok úgy állíthatók elő, hogy önmagában ismert módon a) egy II általános képletű 4-(helyettesített fenil)-2-pirrolidon-3-karbonsav-alkilésztert - e képletben Rí ’, R2 ’ jelentése Rí illetve R2 vagy hidrogénatom, R3 a fent megadott jelentésű, és R előnyösen rövidszénláncú alkil-csoport — elszappanosítunk és dekarboxilezünk, vagy b) egy III általános képletű 3-{helyettesített fenil)-4-amino-vajsav-alkilésztert — e képletben R,\ Rí’> R3 a fent megadott jelentésű és R hidrogénatom vagy előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, - vagy ennek egy savaddíciós sóját ROH általános képletű vegyület lehasítása mellett ciklizálunk, és az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületekben adott esetben található szabad -ORj ’ vagy —OR2 ’ hidroxi-csoportokat alkilezzük előnyösen valamely Rí -Y általános képletű vegyülettel, ahol Y halogénatom vagy tozilcsoport, vagy arilezzük, adott esetben az =NH imino-csoportot alkilezzük, arilezzük vagy arilezzük, előnyösen valamely alkil-, fenil- vagy alkanoilhalogeniddel, és kívánt esetben a karbonil-csoport oxigénjét kénre cseréljük ki, előnyösen valamely poliszulfiddal kezelve. Az I általános képletű vegyületek előállítására ismert módszereket alkalmazunk. Az a) eljárás szerinti elszappanosítást vizes lúggal, célszerűen vízzel elegyedő oldószerben, például alkoholban (mint etanolban), tetrahidrofuránban vagy dioxánban hajtjuk végre körülbelül 60—150°C között, előnyösen forráshőmérsékleten. Az a) eljárás szerinti dekarboxilezést a karbonsav körülbelül 160-280 °C hőmérsékletre való melegítésével hajtjuk végre. Az anyagot előnyösen vákuumban melegítjük. A széndioxid-lehasítás végrehajtható adott esetben magasan forró inert oldószerben, például difeniléterben vagy lanolinban is. A b) eljárás szerinti ciklizálást alkohol-lehasítás közben hajtjuk végre szerves oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilacetamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, xilolban stb., körülbelül 50—150°C hőmérsékletre való melegítéssel. Ha a III általános képletű aminosavészter egy sójából, például a hidrokloridból indulunk ki, a melegítést egy tercier bázis jelenlétében hajtjuk végre. Tercier bázisként megfelelők a trialkilaminok, például a trietilamin és a tributilamin, de például az N-metilmorfolin, dietilciklohexilamin, piridin stb. is. Ha R jelentése hidrogénatom, a ciklizálást vízlehasítás mellett hajtjuk végre körülbelül 160-280 °C hőmérsékleten. Előnyösen vákuumban dolgozunk, hogy a lehasított víz könnyebben eltávolítható legyen és megakadályozzuk a levegő oxigénjének bejutását. Ha a megfelelő savaddíciós sókból indulunk ki, a b) eljáráshoz hasonlóan a melegítést egy tercier bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyieteket, amelyekben Rí ’ vagy R2 ’ jelentése hidrogénatom, végül O-alkilezéssel kell átalakítanunk az I általános képletű végtermékekké. Az alkilezést előnyösen a megfelelő Rj- illetve R2-halogeniddel vagy -toziláttal végezzük, ismert módon. Halogenidként előnyösen a kloridok, bromidok és jodidok alkalmazhatók. Alkilezéshez a hidroxi-vegyületet például poláros oldószerben oldjuk és bázis jelenlétében az alkilezőszerrel 30-150 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Bázisként például nátriumhidridet, káliumkarbonátot, alkálialkoholátokat, például nátriumetilátot, káliumbutilátot és kálium-terc-butilátot alkalmazunk. Poláros oldószerként dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, dioxán, ketonok - például aceton és metilizobutilketon —, valamint alkoholok — például etanol, butanol és terc-butanol — vehető számításba. Az imino-csoport alkilezése, arilezése vagy arilezése ugyancsak ismert módszerek szerint történik, így az imino vegyületet (R4 = H) poláros oldószerben oldjuk és sóképző jelenlétében egy alkil-, arilvagy acilhalogeniddel körülbelül 40-150 °C hőmérsékletre melegítjük. Poláros oldószerként dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, dioxán, ketonok — például aceton és metilizobutilketon -, valamint alkoholok, például etanol és butanol alkalmazható. Megfelelő sóképző például a nátriumhidrid, káliumkarbonát, alkálialkoholátok - például nátriumetilát, kálium-terc-butilát stb. -. Az arilhalogeniddel, például jódbenzollal végbemenő átalakítást oldószer nélkül is, előnyösen rézpor jelenlétében hajthatjuk végre. A karbonil-oxigén kénre való kicserélését ugyanúgy hajtjuk végre, amint ezt az irodalomban ilyen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
