174071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinil-penténsav származékok előállítására
3 174071 4 ahol -COB jelentése karboxil- vagy védett karboxil-csoport, Hal jelentése halogénatom, és X jelentése halogénatom vagy hidroxil-, kevés szénatomos alkanoiloxi-, trifluoracetoxi-, nitril-oxi-, fenil-tio-, fenil-szulfinil- vagy 1-(kevés szénatomos alkil)-tetrazol-5-il-tio-csoport — előállítására szolgáló új eljárás képezi. A II és IV általános képletű vegyületek más szintézis úton is előállíthatok, például trifenil-foszfin és a penám-gyűrű 2-helyzetében kapcsolódó metilcsoporton nukleofil csoportot tartalmazó 6-epipenicillin-l-oxidok reakciójával (Sí—1611 számú magyar szabadalmi bejelentés). Azonban a penám-gyűrű 2-helyzetében levő metilcsoportra általában nehéz bevinni alkalmas nukleofil csoportot, és ez a találmány összefügg az illető vegyületek előállításához szükséges megfelelő más módszerekkel. Az RCO- csoport kívánt esetben könnyen eltávolítható a kívánt cefalosporin-magból vagy bevihető arra. Ennélfogva az R csoport szerkezete széles skálán változhat, tekintet nélkül a kiindulási vagy célanyagban levő R csoportra. A szerkezetet a reakció alatti stabilitás szempontjából kell megválasztani. A —COB védett karboxilcsoport előnyösen 20 szénatomszámig terjedő védőcsoportot tartalmaz, mégpedig a 0-laktámok kémiájában szokásosak közül. Általában a —COB csoportban a karboxilcsoport valamilyen észter formájában van védve, például alkil- (így metil-, etil-, terc-butil-, ciklopropil-etil-), araitól- (így benzil-, fenetil-, difenil-metil-, tritil-), aril- (így fenil-, indanil-) vagy fémorganikus (így trimetU-szilil-, etoxi-dimetíl-szilil-, trimetil-sztannil-) -észterként vagy más hasonló észterként, amidként (diizopropil-hidrazid), sóként, savanhidridként vagy sav-halogenidként. A B védőcsoport további szubsztituenst, különösen halogénatomot, hidroxil-, aciloxi-, oxo-, acil-amino-, nitro-, áltól-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, acil-csoportot tartalmaz, és aril-része heteroaromás gyűrű. A védőcsoportot általában egy későbbi reakcióban távolítjuk el, és szerkezete széles skálán változhat a találmány lényegének változtatása nélkül. Az X vagy Y nukleofil csoport jelenthet minden olyan csoportot, amely bevihető az acetoxi-csoport helyébe a cefalosporinok 3-helyzetébe. Erre példák halogénatomok (például klór-, bróm-, jódatom), hidroxilcsoport, aciloxi-csoportok (például nitroxi-, formiloxi-, acetoxi-, trifluor-acetoxi-, 0- hidroxi-propioniloxi-, a-halogén-acetoxi-, benzoiloxi-, nikotinoiloxi-, karbamoiloxi-, metoxi-karboniloxi-csoport), alkiloxi-csoportok (például metoxi-, etoxi-, tetrahidropiraniloxi-csoport), tio-karbamoiltio-csoport, altóltio-csoportok, ariltio-csoportok (például kéntartalmú heteroaromás csoportok, így 1- helyzetben alkil- vagy szubsztituált alkil-csoporttal szubsztituált tetrazol-5-il-tio-, 1,3,4-triazol-4-il-tio-, 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tio-, 1,2,3-triazol-4- -il-tio-, 1 -alkil-5-hidroxi-6-oxo-l ,6-dihidro-l ,3,4-triazin-2-il-tio-csoport), alkilszulfinil-, arilszulfinil- vagy hasonló nukleofil csoportok. Ha R, -COB, X vagy Y csoport nemkivánatos mellékreakcióra vezető részt tartalmaz, akkor ez a rész előzetesen védendő, és a reakció után felszabadítandó. Ilyen eset is a találmány oltalmi körébe tartozik. A találmány szerinti halogénezést a [C] reakcióvázlaton mutatjuk be, és lényege az, hogy az I általános képletű vegyületet valamilyen iners oldószerben —20 °C-tól 100°C-ig terjedő hőmérséklettartományban 0,5-től 24 óráig terjedő időtartamig egy halogénezőszerrel reagáltatjuk, így a II általános képletű vegyülethez jutunk - ahol R, Z és Hal jelentése az előbbivel azonos. Az I általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy valamely ismert 6-epipenicillin-l-oxidot vagy hozzá nagyon hasonló vegyületeket magasabb hőmérsékleten trifenil-foszfmnal reagáltatunk az Sí—1611 számú magyar szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel. A Z szubsztituensben a kettőskötés bázissal, például trietil-aminnal áthelyezhető. A reakcióban szereplő halogénező reagensek a halogénatomot allil-helyzetben bevinni képes reagensek. Ezekre jellemző példák: molekuláris halogének (így klór-, bróm-, jódatom, jód-monoklorid, bróm-klorid), kénhalogenidek, hipohalogenitek (így terc-butil-hfpohalogenit), réz-halogenidek (így réz-bromid), szelén-halogenid vegyületek (például szelén-oxi-halogenid, fenil-szelenium-halogenid, fenil-szelenium-halogenidek, szelén-tetra-klorid), szulfuril-halogenidek, tionil-halogenidek, N-halogén-amidok vagy N-halogén-imidek(például N-bróm-szukcinimid, N-klór-szukcinimid, N-bróm-acetamid, N- klór-acetamid, N-klór-ftálimid, klóramin-T, klóramin-B), N-halogén-izocianursav, arilszulfenil-halogenidek, benzotiazol-2-il-szulfonil-halogenidek, kinolin- 2 -szulfenil-halogenidek, o-nitro-fenilszulfenil-halogenidek, jód-benzol-diklorid, piridin-hidrohalogenid-perhalogenidek és hasonlók. A fenti példákban az előnyös halogén-rész klór- vagy brómatom, bár jód is megtelelő. A reakciót előnyösen valamilyen iners oldószerben végezzük. Oldószerekre példák szénhidrogének (így pentán, hexán, ciklohexán, benzol), halogénezett szénhidrogének (így diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol), széndiszulfid, éterek (így dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidro-furán, dioxán), észterek (így metil-acetát, etil-acetát, izopropil-acetát, metil-benzoát), nitrilek (így acetonitril, benzonitril), amidok (dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid), karbonsavak (így hangyasav, ecetsav), bázisok (így piridin, kinolin), alkoholok (így metanol, etanol, terc-butanol), és egyéb szerves oldószerek és viz vagy ezek elegyei. A reakcióhőmérsékletet általában —20 °C és 100 °C közötti intervallumban tartjuk, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőfoktartományban, a reakció pedig rendszerint 30 perctől 24 óráig terjedő idő alatt megy végbe. A fenti értékek azonban a kiindulási anyagoktól, reagensektől, koncentrációtól, oldószerektől és reakciógyorsítóktól függően változnak. Szükség esetén valamilyen gyökös iniciátor (például peroxidok, persavak, azobiszizobutironitril), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
