174071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinil-penténsav származékok előállítására
5 174071 6 lénybesugárzás, hidrogén-halogenidet megkötő reagens, például valamilyen bázis (így piridin, trietil-amin, karbamid, alkáli földfém-oxidok), epoxidok (például etilén-oxid, propilén-oxid, ciklohexén-oxid) vagy más gyorsítók használhatók a reakció elősegítésére. Egy előnyös példa szerint 1 rész kiindulási anyag 5-50 térfogat oldószerrel készített oldatát elegyítjük 1-2 ekvivalens halogénező reagenssel általában 80°—100°C-on történő melegítés közben, szükség esetén iners gáz (például nitrogén, argon) atmoszférában, és tetszés szerint gyökös iniciátor vagy hidrogén-halogenidet megkötő reagens jelenlétében vagy fénybesugárzás közben. A találmány tárgyát képezi még a III általános képletű vegyületben levő Y nukleofil csoport helyettesítése egy másik erősebb X nukleofil csoporttal egy X csoport bevitelre szolgáló nukleofil reagenssel végzett reakcióval, így a [D] reakcióvázlat szerint — ahol R, Z és X az előbbivel azonos jelentésűek, és Y jelentése egy X nukleofil csoporttal helyettesíthető nukleofil csoport — IV általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben egy nukleofil reagenssel reagáltatjuk. Tipikus nukleofil reagensek például szabad savak vagy egy sav alkálifém sói (így lítiumsók, nátriumsók, káliumsók), egy karbonsav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, benzoesav), tiol (például tiofenil, l-metil-tetrazol-5-tiol, l-(szubsztituált alkil)-tetrazol-5-tiol, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-tiol, 1,3,4-tiadiazol-5-tiol, 1,2,3-triazol-4-tiol, 1-metil-4-hidroxi-5-oxo-l,6-dihidro-l,3,4-triazin-2-il-tiol), szulfénsav (például fenil-szulfénsav), hidrogén-halogenid vagy hasonló savak nehézfém sói (így ezüstsók, higanysók, ólomsók, rézsók), szerves bázissal (így trietil-aminnal, 1,1,3,3-tetrametil-guanidinnel) képzett sói és kvatemer ammóniumsói (így tetraetil-ammóniumsó, trimetil-benzil-ammóniumsó, metil-trifenil-foszfóniumsó). Az illető oldószer a halogénezésnél leírt oldószerek valamelyike lehet. Közülük előnyösek az ionos reakciókat elősegítő poláros oldószerek (például alkoholok, amidok, szulfoxidok, ketonok, nitrilek vagy nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogének, vagy különböző vizes oldószerek). A reakciót általában —30 °C-tól 70 °C-ig (hidroxil-csoport bevitele) terjedő hőmérséklettartományban, általában szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, negyedórától (klóratom helyettesítése jóddal) 20 óráig (klóratom helyettesítése formiloxi-csoporttal) terjedő ideig végezzük, szükség esetén valamilyen iners gázban vagy keverés közben. A reakció gyorsítható valamilyen koronaéterrel [például 2,3,ll,12-dibenzo-l,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadeka-2,11-diénnel (dibenzo-18-korona-6), 2,3,11,12-diciklohexil-l,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekánnal (diciklohexil-18-korona-6)] vagy fázistranszfer katalizátorral (például tetrabutil-ammónium-bromiddal) vagy az anion erősségének növelésével. Bizonyos esetekben fénybesugárzás is gyorsíthatja a reakciót. A II vagy IV általános képletű vegyületek kívánt esetben különböző módosító reakciókkal, például savval vagy bázissal végzett hidrolízissel, valamilyen oxidálószerrel, így peroxiddal végzett oxidációval, valamilyen redukálószerrel, így nátrium-bórhidriddel vagy trifenil-foszfinnal végzett kezeléssel, vagy hőkezeléssel, savval vagy bázissal történő átrendezéssel átalakíthatok a II vagy IV általános képlet definícióján belül vagy kívül más vegyületekké. így például 1. egy olyan termék, amelyben X jelentése aciloxi-csoport, hidrolizálható olyan IV általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése hidroxilcsoport, 2. egy olyan termék, amelyben X jelentése fenil-szulfenil-csoport, egy oxidáló reagenssel, például persavval reagáltatva olyan IV általános képletű vegyületté alakítható, amelyben X jelentése fenil-szulfinil-csoport, majd egy bázissal átrendezhető olyan IV általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése fenil-szulfeniloxi-csoport, amely olyan IV általános képletű vegyületté hidrolizálható, amelyben X jelentése hidroxilcsoport, 3. egy olyan termék, amelyben X jelentése klóratom vagy brómatom, nátrium-jodiddal kezelve olyan II vagy IV általános képletű vegyületté alakítható, amelyben X jelentése jódatom, majd egy nehézfém-sóval (például ezüst-nitráttal, ezüst-trifluor-acetáttal, réz(II)-acetáttal, ólom(II)-acetáttal, réz(Il)-nitráttal) vagy alkálifém-perkloráttal olyan IV általános képletű vegyületté alakítható, amelyben X jelentése hidroxil- vagy aciloxi-csoport. Acilátok például bázissal hidrolizálhatók. A fenti reakciókkal előállított termékeket például bepárlással, extrakcióval, mosással vagy az oldószerek, elreagálatlan kiindulási anyagok, melléktermékek és egyéb szennyezők eltávolítására alkalmas egyéb szokásos módszerrel nyerjük ki, majd ki csapással, átkristályosítással, kromatográfiával, adszorbenssel történő kezeléssel vagy egyéb szokásos módszerrel tisztítjuk. Az említett reakció vagy feldolgozás során esetlegesen kettőskötés-migráció vagy izomerizáció fordulhat elő. Ilyen esetek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A termékek kiindulási anyagokként használhatók hasznos 1-deztia-l-oxacefalosporin típusú antibakteriális szerek előállítására, például az X csoport hidroxilcsoporttá alakításával, vagy az exometüén-csoport vicinális diollá, majd ezt követően savas kezeléssel 1-deztia-l-oxacefám-vegyületekké alakításával, utána a magba kettőskötés bevitelével, és végül a 7c-aminocsoport 7ß-aminocsoporttá történő invertálásával, amint az [E] reakció vázlaton ábrázoljuk. A következőkben felsorolt példák a találmány néhány megvalósításának részletesebb leírását adják. A mellékelt reakcióvázlatokban Ph jelentése fenilcsoport. A mag szerkezete, az egyes atomok számozása és a példákban egyes vegyületekre alkalmazott elnevezés a következő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
