174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
11 174070 12 (7) 7-benziloxikarbonilamino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, (8) 7-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino-3- -hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzil észter. 9. példa 6,00 g 2,2,2-triklóretil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4- -tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]a-[2-bróm-l-(morfolin-4-il)-etilidén]-acetát 150 ml kloroform és 200 ml metanol elegyével készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 40 ml, 10%-os sósavat, és a kapott reakciókeveréket 60 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, 4,70 g (99,8%) 3-oxo-7-feno xi-acetamido-cefám-4-karbonsav-2,2,2- -triklóretilésztert kapunk. 10. példa 63 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]a-[2-bróm-l-(morfolin-4-il)-etilidén]-acetátnak 3 ml metilénklorid és 4 ml metanol elegyével készült oldatához 0,38 ml, 10%-os sósavat adunk, és szobahőmérsékleten 75 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 41 mg (82,9%) 3-hidroxi-7-fenoxi-acetamido-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Olvadáspont 95,5-99,5°. 11. példa 106 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoxi-metil-7-oxo-4- -t ia-2,6-dia zab i ciki o [3,2,0 ]hept-2-én-6-il]o-[2-klór-l-(morfolin4-il)-etilidén]-acetátnak 6 ml metanol és metilénklorid 2 :1 arányú elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,93 ml, 2 n sósavat, és a reakciókeveréket argon atmoszférában szobahőmérsékleten keveijük. 40 perc múlva a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva 94 g sárga olajat kapunk. Ezt az olajos terméket vékonyrétegkromatográfiával tisztítva, az 1 :2 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakciókból 20 mg (22%) 3-hidroxi-7-fenoxi-acetamido-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 12. példa 117 mg 2,2,2-triklóretil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]o-[2-bróm-l-(morfolin-4-il)-etilidén]-acetátnak 4 ml metanol és kloroform 1 :1 arányú elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml, 10%-os sósavat, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kromatografálással tisztítva, 41 mg (44%) 3-oxo-7-fenilacetamido-cefám-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. NMR: ő (CDCI3) 3,33 s 2H, 3,60 s 2H, 4,83 s 2H, 5,00 d (5) 1H, 5,13-5,70 m 2H, 6,82 (8) 1H, 7,25 m 5H. 13. példa 248 mg p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6- -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-[2-bróm-l -(morfolin-4-il)-etilidén]-acetátnak 8 ml metanol és 6 ml metilénklorid elegyével készült oldatához jéggel hűtés közben hozzáadunk 1,5 ml 10%-os sósavat, és a kapott reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 184 mg száraz maradékot kapunk. Ezt a maradékot 10% vizet tartalmazó 10 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. A 2 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluált frakciókból olaj alakjában 66 mg (35%) 7-fenilacetamido-3-hidroxi-3-cefém-4- -karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. IR: "max12 13 3400, 1782> 1678, 1612. NMR: ô (CDCI3) 3,32 d 2H, 3,63 s 2H, 4,97 d 1H, 5,34 d s H, 5,60 q 1H, 7,3 m 6H, 7,47-8,30 q 4H. 14. példa Az előző példák szerinti eljárást követve, a következő vegyületeket állítjuk elő: (1 ) 7-acetamido-3-oxo-cefam-4-karbonsav-l ,2- -diizopropil-hidrazid, (2) 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4- -karbonsav-difenil-metilészter és (3) 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4- -karbonsav. 580 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoxi-metil-7-oxo-4- -tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]a-[2-bróm-l-(morfolin-4-il)-etilidén]-acetát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához — 10°-on hozzáadunk 1,5 ml, 60%-os vizes perklórsav-oldatot, és a reakciókeveréket 30 percig keveijük. Ezután vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott, 512 mg halványsárga habot 10% vizet tartalmazó, 50 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és 1:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk, mire a frakciókból 2Ó7 mg (4 0%) p-nitrobenzil-o-[3-fenoxi-metil-7-oxo-4-tia-2,6 • dia zab ici ki o[ 3,2,0 ]hept-2-én-6-il]oc(2-bróm-l-hidroxi -etiHdén)-acetátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
