174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
13 174070 14 IR: ‘'max'3 1781 cm-1. NMR: 6 (CDCI3) 3,75 + 3,95 A B q (10 Hz) 2H, 4,72 s 2H, 5,25 s 2H, 5,73 d (4Hz) 1H, 6,07 d (4 Hz) 1H, 6,73-8,15 m9H, 12,07 s 1H. A frakciókból melléktermékként p-nitrobenzil-a - [ 3 - f enoxi-acetamido-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l - -il]- a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetátot is elkülöníthetünk. 84 mg előbb említett főterméket 2 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0,2 ml 2 n sósavval keverjük, és 0°-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 75 mg terméket infravörös spektruma és magmágneses rezonancia-spektruma alapján 7-fenoxi-acetami do - 3 -o xo-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészterként azonosítottuk. 16. példa 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,84 g difenilmetil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo-[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-(l-hidroxi-etilidén)-acetátot, a kapott oldatot -20°-on hűtjük, keverés közben hozzáadunk 2,84 ml trietilanűnt, és a kapott sárga oldathoz hozzácsepegtetünk 0,82 ml metánszulfonilkloridot, majd 30 percig reagáltatunk. A keletkezett difenilmetil-0!-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-(l -metánszulfoniloxi-etilidén)-acetát oldatához -40°-on hozzáadunk 0,96 ml morfolint, 3,5 óra hosszat keverjük, majd a keletkezett difenilmetil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6- -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-( 1 -morfolino-etilidén)-acetát oldathoz hozzáadunk 0,77 ml piridint, —40°-on hűtjük, 0,49 ml brómot adunk hozzá, és 30 percig keverjük, mire difenilmetil-a-[3-benzil- 7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]a-(2-bróm-l -morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 3 óra alatt hozzácsepegtetünk 72 ml, 5%-os sósavat és 60 ml metanolt, 3 óra hosszat keverjük, és éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. A reakciókeveréket bepárolva, a kapott maradékot metilénklorídban oldjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 5,83 g maradékot 10% vizet tartalmazó 150 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és 4 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az így kapott frakciókat bepárolva 3,51 g (70%) 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4- -karbonsav-difenilmetilésztert kapunk, n-hexánból átkristályosítva olvadáspontja 93-96°. IR: r£»Çi3 3410> 1782> i674> lőlOcnT1. NMR: S (CDCI3) 3,20 s 2H, 3,64 s 2H, 4,97 d (4Hz) 1H, 5,66 dd (9 :4Hz) 1H, a 6,77 d (9 Hz) 1H, 6,90 s 1H, 7,35 m 15H. 9,06 g p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6- -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- a-( 1-hidroxi-etilidén)-acetát 120 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, -20°-on, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,68 ml trietilamint, mire víztiszta oldat keletkezik. Ehhez az oldathoz 1,65 ml metánszulfonilkloridot adunk, 30 percig —20°-on keverjük, hozzáadunk 1,92 ml morfolint, 0°-ra melegítjük, és 5 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket —30 — 35°-on hűtjük, hozzáadunk 1,54 ml piridint és 3,12 g brómot, 20 percig keverjük, majd jeges víz hőmérsékletére felmelegítve hozzáadunk 144 ml 5%-os sósavat és 120 ml metanolt, 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és éjjelen át 0°-on állni hagyjuk. A reakciókeverékből kivált kristályokat szűrőn elválasztva 6,678 g (71%) 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3- -cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Olvadáspontja 201°. 17. példa (1) 160 mg difenilmetil-a-[3-fenoxi-metil-7-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo [3,2,0 ]hept-2-én-6-il]a-(l-klór-2-propén-2-il)-acetátot 3,2 ml metilénklorid és 0,3 ml metanol elegyében feloldunk, az oldatot szilárd széndioxid és aceton elegyével hűtjük, és a reakciókeverék kék színűvé válásáig ózont vezetünk be. A fölös ózont oxigénárammal hajtjuk ki, a reakciókeveréket 100 mg nátriumhidrogénszulfit 95%-os vizes oldatával összekeverve, szobahőmérsékletre melegítjük, hogy az ozonidot elbontsuk. 1,5 óra elteltével az oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és a metilénklorid eltávolításáig bepároljuk. A maradékként kapott 132 mg olajat vékonyréteglemezen kromatografálva (Merck 60F—254 gyártmány) tisztítjuk, és a kifejlesztésre 1 : 1 arányú benzol-etilacetát elegyet használunk. Ily módon üveges állapotú 44 mg difenilmetil-a-[3- -fenoximetil-7-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]- ö-(2-klór-l -hidroxi-etilidén)-acetátot kapunk. IR: "max'3 1784> 1672> 1620’ 1603 cm*1. NMR: 6 (CDCI3 ) 4,00 s 2H, 4,66 + 4,96 A B q (14 Hz) 2H, 5,23 s 2H. (2) 36 mg difenilmetil-o-[3-fenoximetil-7-oxo-2,6 - diaza-4-tiabiciklo[ 3,2,0 ]hept-2-én-6-il ]a-(2-klór-l-hidroxi-etilidén)-acetátot 1,1 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben oldunk, az oldatot jéggel hűtjük, hozzáadunk 0,39 ml n sósavat, szobahőmérsékletre melegítjük, és 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot vékonyréteglemezen kromatografálva tisztítjuk, és a kifejlesztésre 3 :2 arányú benzol-etilacetát elegyet használva, 6 mg 7-fenoxi-acetamjdo-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. A termék olvadáspontja 125—126°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
