174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
9 174070 10 vei készült oldatát szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 42 mg (70%) 3-hidroxi-7-fe noxi-acetamido-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Ez a vegyület azonos a 4. példa (3) szakaszában kapott termékkel. (5) A 4. példa (2) szakasza szerint előállított 70 mg p-nitrobenzil-a-[4-merkapto-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]- a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetátnak 2 ml metilénklorid, 2 ml metanol és 0,3 ml, 10%-os sósav keverékével készült oldatát szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, 44,5 mg (74%) 3-oxo-7-fenoxi-acetamido-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Ez a vegyület azonos a 4. példa (3) szakaszában kapott termékkel. 5. példa (1) 469 mg p-nitrobenzil-a-[4-karbobenzoxi-tio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l -il ] - a-[2-bróm-l -(morfolin-4-il)-etilidén]-acetátnak 4 ml metilénklorid, 4 ml metanol és 0,8 ml, 10%-os sósav keverékével készült oldatát szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, kvantitatív kitermeléssel 426 mg p-nitrobenzil-a-[4-karbobenzoxi-tio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]a-(2-bróm-l -hidroxi-etilidén)-acetátot kapunk. IR: '"max13 3408, 1788, 1725, 1696, 1615, 1602 cm'1. NMR: 5 (CDC13) 4,27 d (3Hz) 2H, 4,48 s 2H, 5,16 s 2H, 5,22 s 2H, 5,29 m 1H, 5,86 d (5 Hz) 1H, 6,74-8,20 m 9H. (2) 480 mg p-nitrobenzil-a-[4-karbobenzoxitio-3- -fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetátnak 20% nitrometánt tartalmazó, 5 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadjuk 270 mg alumíniumklorid 20% nitro metánt tartalmazó, metilénkloridos oldatát, és a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket híg sósavba öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 376 mg (99,5%) p-nitrobenzü-a-[4-merkapto-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l -il]- a-(2-bróm-l -hidroxi-etilidén)-acetátot kapunk. • 6. példa 151 mg p-nitrobenzil-oí-[4-ciklopropil-metoxi-karboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]a-[2-bróm-l-(morfolin-4-il)-etilidén]-acetát 1,5 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 142 mg alumíniumkloridot, és a reakciókeveréket jéggel hűtés közben 50 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 2 ml jeges vizzel hígítjuk, 5 percig keverjük, 3 ml, 10%-os sósavat adunk hozzá, és 15 ml, 5:1 arányú metanol-metilénklorid eleggyel szobahőmérsékleten 80 percig keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, 63 mg (63%) 3-hidroxi-7-fenoxi-acetamido-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Ez a vegyület azonos a 4. példa (3) szakaszában kapott termékkel, és a megfelelő, hidroxicsoportot helyettesítő 4-morfolinocsoport hidrolízisével állítjuk elő. 7. példa 100 mg 2,2,2-triklóretil-a-[4-(benzotiazol-2-il)-ditio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetát 10 ml etanollal készült oldatához 0 °C-on 5 mg nátriumbórhidridet adunk, és 15 percig keverjük. A reakciókeveréket néhány csepp jégecettel és vízzel közömbösítjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott száraz maradékot 4 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk, 30 mg trifenilfoszfínt adunk hozzá, szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, és etilacetáttal hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 7-fenoxi-acetamido-3-oxo -cefám-4-karbonsav-2,2,2-triklóretil észtert 4 ml metilénkloriddal oldjuk, diazometán dietiléteres oldatával keverjük, és szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. Az oldatot bepárolva, és a kapott maradékot vékonyrétegkromatografálással tisztítva, 7-fenoxi-acetamido-3-metoxi-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. A kapott termék infravörös spektruma és a vékonyrétegkromatogramon talált Rf-értéke azonos a más szintézis útján kapott vegyület-mintákkal. 8. példa Az előző példákban leirt eljárásokhoz hasonló módszerekkel a következő vegyületeket állítottuk elő: (1) 7-ftalimido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-metilészter, (2) 7-fenoxiacetamido-3-(morfolin-4-il)-3-cefém- 4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, (3) 7-(2,2-dimetil-3-nitro-4-nitrozo-4-fenil-5- -oxoimidazolidin-1 -il)-3-hidroxi-3- -cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter, (4) 7-(N-tercier butoxikarbonil-a-fenilglicil)-amino-3-oxo-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter, (5) 7-tienilacetamido-3-hidroxi-3-cefém-4- -karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, (6) 7-szalicilidénamino-3-hidroxi-3-cefém-4- -karbonsav-p-nitrobenzilészter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
