174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174070 Nemzetközi osztályozás: «Ply Bejelentés napja: 1976. II. 17. (Sí—1595) C 07 D 501/18 Japáni elsőbbsége: 1975. II. 21. (22229/1975) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. III. 28. Megjelent: 1980. III. 31. * V Feltalálók: Szabadalmas: Tsuji Teruji vegyész, Takatsuki, Hamashima Yoshio vegyész, Kyoto, Shionogi and Co., Ltd., Osaka, Japán Yoshioka Mitsuru vegyész, Toyanaka, Narisada Masayuki vegyész, Ibaraki, Tanida Hiroshi vegyész, Osaka, Komeno Taichiro vegyész, Osaka, Nagata Wataru vegyész, Nishinomiya, Japán Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefem(illetve cefam)-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya űj eljárás az IA általános képletű 7-amino-3 -hidroxi-3 -cefem-4-karbonsa v-származékok, illetve az IB általános képletű 7-amino-3- -oxo-3-cefam-4-karbonsav-származékok előállítására 4-merkapto-azetidinon-származékok ciklizálásával. 5 Ebben a képletben A és B egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkanoil- vagy fenoxi-(kevés szénatomos)-alkanoil-csoportot jelent vagy a nitrogénatommal együtt ftálimido-csoportot jelentenek, és X hidr- 10 oxilcsoportot vagy egy szokásos, karboxilcsoportot védő csoportot jelent. A 3-cefem-gyűríí szintetikus kialakítására számos próbálkozás történt, de ezek ipari felhasználás szempontjából a 7-(a-amino-a-fenilacetamido)-3-me- 15 til-3-cefem-4-karbonsav (cefalexin) előállításán kívül sikertelennek bizonyultak [Appl. Microbiol. 15, 765 (1967), J. Med. Chem. 12, 310 (1969)]. Találmányunk szerint az IA általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-származékok, illetve 20 IB általános képletű oxo-formájuk 4-merkapto-azetidinon-származékokból enyhe körülmények között végzett ciklizálással álh'thatók elő. Az IA és IB általános képletű cefalosporin-származékok értékes közbülső termékek gyógyászatilag 25 hatékony cefalosporinok, például 3-metoxi-7-(a-fenilglidnamido)-3-cefem4-karbonsav, 3-klór-7-(a-fenilglicinamido)-3-cefem-4-karbonsav és 3-bróm-7-(2-tienil acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállításához. 30 2 Az X jelű, karboxilcsoportot védő csoport általában legfeljebb 20 szénatomot tartalmaz, és oxigén tartalmú csoport, például 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 7—20 szénatomos aralkoxicsoport, mono- vagy biciklusos ariloxicsoport, szerves fémoxicsoport, legfeljebb 8 szénatomos szerves vagy szervetlen aciloxicsoport, a periódusos rendszer I, II vagy III oszlopába tartozó fémoxicsoport, vagy kéntartalmú csoport, például tiolészter- vagy tiokarboxicsoport, vagy nitrogéntartalmú csoport, például amid-, hidrazid- vagy azidcsoport lehet és heteroatomot is tartalmazhatnak vagy szubsztituálva is lehetnek. Előnyös X jelű védőcsoportok az aciloximetil-, fenacil-, benzaldoxim-, N,N-dimetilaminometil-észterek képzésére alkalmas csopoitok, alkálifém-, alkáliföldfém-, acnezett alkáliföldfém-sókat képező csoportok Különösen előnyös X jelű védőcsoport a terc-butoxi-, benziloxi-, benzhidriloxi-, p-nitrobenziloxi-, p-metoxibenziloxi-, 2,2,2-triklóretoxi- és alkálifémoxi csoport. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, B és X a fent megadott jelentésűek, R védőcsoportot jelent, Y’ adott esetben védett hidroxilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált aminocsoportot és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, és a szaggatott vonal A-val és R-rel együtt a nitrogén- és kénaton.ot 174070
