174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
3 174070 4 összekötő R’ általános képletű csoport, ahol I =CR’ valamely karbonsav acilcsoportja — vizes savval és/vagy Lewis-sawal reagáltatva az R jelű és/vagy az Y’ jelű, hidroxilcsoportot védő csoportot egyidejűleg vagy egymást követően lehasítjuk, illetve a nitrogén- és kénatomot összekötő R’ általános képletű csoporttal alkotott gyűrűt felnyitjuk, és a kapott III általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, B, X és Hal a fenti jelentésűek, és Y hidroxilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált aminocsoportot jelent, és ha Y hidroxilcsoport, akkor a vegyület oxoformában is lehet — ciklizáljuk. Az R jelű —COOR’” általános képletű védőcsoport például terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, ciklopropilmetoxikarbonil-, ciklopropiletoxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2'metánszulfoniletoxikarbonil-csoport stb. lehet. Ezeket a vegyületeket a VI általános képlet szemlélteti. Az A-val és R-rel együtt a nitrogén- és kénatomot összekötő R’ általános képletű I =C-csoportot tartalmazó, azaz acetidinotiazol-gyűrűrendszert tartalmazó vegyületet a VII általános képlet szemlélteti. Az Y’, illetve Y jelű, adott esetben szubsztituált aminocsoport például 2-20 szénatomos dialkilamino-, alkilariJamino-, alkilalkenilamino-, alkilénamino-, diaralkilamino-, dialkenilamino-csoport lehet, amelyek heteroatomot és további iners szubsztituenst is tartalmazhatnak. Ez a csoport a reakció során lehasad. Előnyös csoport a morfolino-, 4—8 szénatomos alkilénamino-, 2—6 szénatomos dialkilamino- vagy 14—20 szénatomos diaralkilamino-csoport. Az említett aminocsoportok lehetővé teszik, hogy a reakciót különösen enyhe körülmények között végezzük. A kiindulási vegyületek és végtermékek közül különösen azok előnyösek, amelyek képletében A fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoportot, B hidrogénatomot, R metoximetil-, karbobenzoxi-, ciklopropilmetoxikarbonil- vagy benztiazol-2-il-csoportot, X metil-, benzil-, p-nitrobenzil-, benzhidríl- vagy 2,2,2-triklóretil-csoportot, Y és Y’ piperidino-, morfolino-, dimetilamino- vagy hidroxilcsoportot és R’ benzil- vagy fenoximetilcsoportot jelent. A II általános képletű vegyületről a védőcsoportiok) lehasítása, illetve az azetidinotiazol-gyűrű felhasítása Lewis-sawal és/vagy vizes sawal történhet. A VII általános képletű vegyület azetidinotiazol-gyűrűje felhasításánál a víz elősegíti a 4-merkapto- és a 3-acilamino-csoport kialakulását az azetidin-gyűrűn. A használható sav előnyösen legalább 0,01 disszociációs állandójú sav lehet, például ásványi savak, szerves szulfonsavak, o-haíogénkarbonsavak, polikarbonsavak stb. Ezek közül megemlíthetjük a perklórsavat, trifluorecetsavat, trifluormetánszulfonsavat, triklórecetsavat, sósavat, hidrogénfluoridot, hidrogénbromidot, salétromsavat, brómbenzolszulfonsavat, metánszulfonsavat, toluolszulfonsavat stb. A reakciót oldószerben is végezhetjük, és oldószerként poláris oldószerek használhatók. A reakció szobahőmérsékleten lejátszódik, és a reakcióidő 10 perc és 1 óra között van. Erős savak használatánál a termék bomlásának elkerüléséhez fokozott óvatosság és a reakciókörülmények pontos betartása szükséges. A VI általános képletű vegyületről a tiol-védőcsoport Lewis-sawal hasítható le. Lewis-savként például bórtrihalogenidet, alumíniumhalogenidet, titándihalogenidet, titántetraalkanoátot stb. használhatunk. A reakció jó kitermeléssel enyhe reakciókörülmények között végezhető. Az említett reakciókörülmények között az Y’ jelű hidroxilcsoportot védő csoport is eltávolítható, és így a IV általános képletű vegyületet kapjuk, ahol A, B, Hal és X a fenti jelentésűek. Az így kapott III általános képletű vegyület ciklizációját sawal, bázissal vagy oldószer hatására hajthatjuk végre, adott esetben katalizátor jelenlétében. A III általános képletű vegyület gyakorlatilag spontán ciklizálódásra hajlamos rendkívül enyhe körülmények között, és a 3-cefem-vegyületet jó kitermeléssel kapjuk. Ez azt jelenti, hogy a III általános képletű vegyület izolálására nincs szükség, és a találmány kiterjed az eljárás minden olyan megvalósítására is, amely a II általános képletű vegyület, ahol R hidrogénatom, közvetlenül a reakciókörülmények alkalmas megválasztásával IA, illetve IB általános képletű vegyületté ciklizálódik. Amint az a korábbiakból kitűnik, a ciklizáció bekövetkeztének feltétele az azetidin-gyüríí 4-helyzetű merkaptocsoportjának jelenléte. Jellemző példa a spontán ciklizációra vizes-savas körülmények között az a-[3-(fenoximetil- vagy -benzil)-7- -oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(2-haIogén-acetil)-ecetsav, az a-[4-merkapto-3-(fenoxiacetil- vagy -fenilacetil)-amino-2-oxoazetidin-l-il]-o-(2-halogénacetil)-ecetsav, karboxilcsoporton kialakított származékaik, és az a-(2-halogénacetil)-csoporton kialakított enamin-származékaik átalakulása a kívánt 3-cefem-vegyületté. Minden esetben a III általános képletű vegyületen keresztül játszódik le a reakció, függetlenül attól, hogy ezt elkülönítjük-e vagy sem. A használható sav ásványi sav, például sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, perklórsav, kénsav, szerves szulfonsav, például alkánszulfonsav, arilszulfonsav, foszfonsav, karbonsav, például hangyasav, ecetsav, halogénalkánsav, oxálsav, ftálsav és egyéb szervetlen vagy szerves savak vagy gyenge bázissal, például aromás vagy alifás bázissal, ammóniával, alkáliföldfémmel, alumíniummal vagy ezüsttel alkotott sóik vagy savanyú sóik lehetnek. A bázisos körülményeket az említett gyenge bázisokkal biztosíthatjuk. Erős bázisok, például alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, terc-ammóniumhidroxidok csak különlegesen enyhe körülmények között használhatók, mivel a kiindu5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
