174050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin származékok előállítására
5 174050 6 formában nagyrészt kiválik az oldatból. Ebben az esetben megtehetjük, hogy a (VI) általános képletű vegyület reagálatlan részét egy további művelettel alakítjuk át a kívánt végtermékké. A kétlépéses gyűrűzárási reakció első reakciólépésében kapott szűrletet bázis vizes oldatával semlegesítjük, majd az így felszabadított (VI) és (I) általános képletű vegyületeket vízzel nem elegyedő oldószerrel együttesen extraháljuk. A (VI) és (I) általános képletű vegyületek oldatát az első lépéshez hasonlóan vizes formaldehid-oldattal kevertetjük és így kívánt termékké alakítjuk át. A szerves fázist — amely e terméken kívül a változatlan (I) általános képletű vegyületet is tartalmazza - megszárítjuk. Az oldatot - bepárlás után vagy anélkül — gyűrűzárási reakciónak vethetjük alá. A reakció során a (VI) általános képletű vegyület klórhidrátja kristályos formában kiválik. Az anyalúg az (I) általános képletű vegyület klórhidrátján kívül kis mennyiségben a (VI) általános képletű vegyület klórhidrátját is tartalmazza. Amennyiben szükségesnek látjuk, a szóban forgó szűrlettel a fenti feldolgozási ciklust megismételjük. A gyűrűzárási reakció során a reagenseket adott esetben fordított sorrendben is adagolhatjuk, azaz megtehetjük azt is, hogy a poláros oldószerben készült sósavoldatot adjuk a (IX), (X) és (XI) általános képletű aminokat tartalmazó keverékhez. Azt tapasztaltuk azonban, hogy ezzel a műveleti sorrenddel általában csak kisebb hozamokat lehet elérni. A találmány szerinti eljárást a továbbiajcban - az oltalmi kör korlátozása nélkül - példák segítségével mutatjuk be. 1. példa 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetra-hidro[3,2-c]tieno-piridin-klórhidrát 1. 2-(2-tienil)-etanol (Ila. általános képletű termék, R2=R3=H) 100 mól (6,40 kg) butillítium 64 liter hexánban készített oldatához hozzáadjuk 110 mól (8,75 liter) tiofén és 10 liter vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez. Az exoterm adagolást visszafolyató hűtővel felszerelt készülékben, nitrogén atmoszféra alatt hajtjuk végre. A butillítium adagolása megfelelő hűtés mellett mintegy 1,5 órát vesz igénybe. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet körülbelül 10 C-ra hű tjük le és 105 mól (4,62 kg) etilénoxid 10 liter tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Mivel ez a reakció is exoterm, az elegyet hűtéssel tartjuk 25 °C-nál kisebb hőmérsékleten. Az adagolást körülbelül 1 óra alatt hajtjuk végre. Az adagolás végére a lítium-tienil-alkoholát kicsapódik. A reakcióelegyet ezután 6 N sósavoldat segítségével semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk és a párlási maradékot vákuumban ledesztilláljuk. Ilyen módon 12,47 kg 2-(2-tienil)-etanolt kapunk. Hozam: 79%. 2. 2-(2-tienil)-etil-p-toluolszulfonát 8,32 kg (65 mól) 1. pont szerint előállított 2-(2-tienil)-etanolt szobahőmérsékleten összekeverünk 12,68 kg (66,6 mól) p-toluolszulfonsavkloriddal, 6,8 kg (67,2 mól) trietilaminnal és 63 liter diizopropiléterrel. Az elegyet 70 órán keresztül keverjük, majd 40 liter vízbe öntjük. A szerves fázist széndioxiddal telített vízzel, majd tiszta vízzel semleges kémhatásig mossuk, végül nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 16,62 kg 2-(2-tienil-etil-p-toluolszulfonátot kapunk. Hozam: 90,60%. 3. N-(2-klórbenzil)-2-(2-tienil)-etilamin-klórhidrát 850 g (3 mól) 2-(2-tienil)-etil-p-toluolszulfonátot és 850 g (6 mól) o-klórbenzilamint feloldunk 5,2 liter acetonitrilben. Az oldatot 6,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és a kivált o-klórbenzilamin p-toluolszulfonátot (súly: 650 g) szűréssel elkülönítjük. A szűrletet bepároljuk és a párlási maradékot diizopropiléter és 500 ml 2 N nátriumhidroxi-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 3 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és a kivált sósavas sót kiszűrjük. A sót leszívatás után acetonnal mossuk. Ilyen módon 684 g N-(2-klórbenzil)-2-(2-tienil-etilamin-klórhidrátot kapunk. Hozam: 78%. Ezt a vegyületet a (Ilb) általános képletű vegyületen keresztül közvetlenül is előállíthatjuk a következőképpen : 87,5 ml (1,1 mól) tiofén 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 35—39 °C hőmérsékleten hozzáadunk 64 g (1 mól) butillítiumot, amelyet előzetesen 1 liter hexánban oldottunk fel. Az elegyet 10 °C-ra lehűtjük és 50 ml tetrahidrofuránban oldott 48 ml (1,08 mól) etilénoxidot adunk hozzá olyan módon, hogy az elegy hőmérséklete legfeljebb 25 °C legyen. A reakcióelegyet ezután —20 °C-ra hűtjük le és ezt a hőmérsékletet tartva 250 ml tetrahidrofuránban oldott 190,50 g (1 mól) p-toluolszulfonsavkloridot adunk hozzá. Ezután az elegyet hagyjuk 0 °C-ig felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 282 g (2 mól) o-klórbenzilamint adunk hozzá. Az elegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 600 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist düzopropiléterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos párlási maradékot diizopropiléter rel és 520 ml 4 N sósavval extraháljuk. Az N-(2-klórbenzil)-2-(2-tienil)-etilamin-klórhidrát az oldatból kiválik. A termék súlya leszívatás és acetonban történt mosás után 112 g. A butillítiumra számított globális hozam 39%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
