174050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin származékok előállítására
7 174050 8 4. 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tieno-piridin-klórhidrát előállítása 15 g (0,0052 g) 3. pont szerint előállított vegyületeí, 100 ml vizet és 5 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot (0,058 mól/formaldehid) 15 percen keresztül 90 °C-on melegítünk, majd 100 ml 2 N sósavat adunk hozzá és az elegyet 1,5 órán keresztül ismét 90 °C-on melegítjük. Az elegyből lehűtés után kevés csapadék válik ki, ezt szűréssel eltávolítjuk. A vizes fázist 2 N nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 350 ml diizopropiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. Ilyen módon 11,32 g narancsszínű olajat kapunk. Az oldajos terméket diizopropiléterben oldjuk és az oldatba vízmentes sósavgázt vezetünk bele. A kivált 10 g sósavas sót forrásban levő abszolút etanolból kristályosítjuk át. Hozam: 64%. 2. példa 5-(2-klórbenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro[ 3,2-c]tieno-piridin-klórhidrát 1. l-(2-tienil)-2-propanol-tozilát előállítása 135 g (0,71 mól) tozilklorid 360 ml vízmentes piridinben készített oldatát lehűtjük 0 °C-ra és ezen a hőfokon cseppenként hozzáadjuk 98,1 g (0,69 mól) l-(2-tienil)-2-propanol 360 ml vízmentes piridinben készített oldatát. Az elegyet jégszekrényben 65 órán keresztül állni hagyjuk, majd 2,5 liter hideg vízbe öntjük. Hozam: 182,8 g, 89%, op.: 68 °C). 2. N-(o-klórbenzil)-1 -metil-(2-tienil)-2- -etilamin-klórhidrát 18,2 g (0,0615 mól) 1. pont szerint előállított tozilát, 17,4 g (0,123 mól) o-klórbenzilamin és 50 ml toluol elegyét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az oldathoz hozzáadunk 50 ml vizet és 35 ml 2 N nátriumkarbonát-oldatot, majd az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot erős keverés közben 6 N töménységű vizes sósavoldattal kezeljük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Hozam: 11,6 g, op.: 166 °C. 3. 5-(o-klórbenzil)-6-metil-4,5,6,-7- -tetrahidro[3,2-c]tieno-piridin-klórhidrát 1 g 2. pont szerint előállított aminklórhidrátot 20 ml vízzel, 3 ml 35%-os vizes formaldehid-oldattal és 0,5 ml tömény sósavval elegyítünk, majd az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az elegyet 2 N nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. (Eluálószerként 7 :3 arányú benzol-etilacetát elegyet alkalmazunk). Az így előállított 5-(o-klórbenzil)-6-metil-4,5,6,7- -tetrahidro[2,3-c]tieno-piridint éterben oldjuk és ekvivalens mennyiségű éterben oldott sósavval kezeljük. A kivált sósavas sót diizopropiléter-izopropilalkohol elegyből kristályosítjuk át. Hozam: 300 mg, 28%. A vegyület olvadáspontja 178-182 °C. 3. példa 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tieno-piridin-klórhidrátelőállítása két lépésben végzett gyűrűzárással a) 2515 g (10 mól) N-(2-klórbenzil)-2-(2-tienil)-etilamint keverés közben beadagolunk 946 g (11 mól) 35%-os vizes formaldehid-oldatba. Az enyhén exoterm reakció az adagoláskor azonnal lezajlik. Az adagolás befejeztével a vizes fázist dekantálással eltávolítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd azeotróp desztillációval megszárítjuk. Ilyen módon 2780 g közbenső terméket kapunk. b) A fentiek szerint élőállított közbenső terméket 5 liter dimetilformamidban készült 5 N sósavoldatba öntjük. A reakció exoterm, az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 45—50 °C-on tartjuk. Az adagolást körülbelül 30 perc alatt hajtjuk végre. Az adagolás befejezte után 10 perccel megkezdődik az 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tieno-piridin kiválása. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kicsapódás befejeztével a kivált csapadékot szűrjük és acetonnal mossuk. A csapadék súlya 1920 g. A szűrlet további 330 g végterméket és 325 g N-(2-klórbenzil)-2-(2-tienil)-etilamint tartalmaz. Az amin konverziója tehát 87,1%, az 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tieno-piridin hozama 86%. E termék legnagyobb része csapadék formájában elkülöníthető. A reagálatlan kiindulási amin és a ki nem vált tieno-piridin-származék elkülönítése céljából a szűrletet a következőképpen dolgozzuk fel: A szűrletet nátriumkarbonátot tartalmazó vízbe öntjük. A felszabadult aminokat metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot az ismertetettekhez hasonlóan formaldehiddel kezelhetjük és a keletkezett kondenzátumot gyűrűzárási reakciónak vethetjük alá. A második feldolgozási ciklusban az elsőhöz hasonló konverziós százalékot érhetünk el és az N-(2-klórbenzil)-2-(2-tienil)-etilamint is hasonló hozammal állíthatjuk elő. Az alábbi I. és II. táblázatokban felsorolt vegyületeket a fent ismertetett eljárásokkal állítottuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
