174050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin származékok előállítására
3 174050 4 atommal helyettesített fenilcsoportot jelent. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk, amely képletben R! jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal. Végül a kapott (VI) általános képletű vegyületet savas közegben formaldehiddel gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, egy vagy két Ipésben. j( A találmány szerinti eljárást az „A reakcióvázlaton mutatjuk be. Az „A” reakcióvázlaton szereplő (Ha) vagy (Ilb) általános képletű (2-tienil)-2-etanol-származékokat a „B” reakcióvázlaton ismertetettek szerint állíthatjuk elő a (VII) általános képletű tiofén-származékok fémvegyületei és a (VIII) általános képletű oxirán-származékok közötti reakcióval. A (Ilb) és a (VII) általános képletű vegyületekben M alkálifémet, így lítiumot, nátriumot, káliumot vagy Mg-Y általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben Y halogénatomot jelent. A képletekben szereplő R2 és R3 helyettesítők jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal. A tiofén-származékok fémvegyületeit fémszármazékok előállítására szolgáló reagensekkel állíthatjuk elő. Reagensként például R-Li általános képletű szerves lítium-származékokat alkalmazhatunk, ahol R metil-csoportot, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, amil-, fenil- szubsztituált fenilcsoportot jelenthet. Előnyösen metil-lítiumot, etil-lítiumot vagy n-butil-lítiumot használunk. A fenti fémvegyületeket előállíthatjuk továbbá R-Na vagy R-K általános képletű szerves nátrium-, illetve kálium-származékok felhasználásával is, amely képletekben R jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A tiofén-származékok fenti fémvegyületeinek előállítására egy további lehetőség a Grignard-vegyületek alkalmazása, ezek segítségével a megfelelő szerves magnéziumvegyületek készíthetők el. A (lia) általános képletű származékokat — amely képletben X hidrogénatomot jelent — a (Ilb) általános képletű származékok hidrolízisével állíthatjuk elő. Ha az a) reakciólépésben a Hal—SO2-R4 általános képletű halogénszulfonáttal (Ha) általános képletű származékot reagáltatunk, úgy a reakciót bázis jelenlétében valósíthatjuk meg. Bázisként tercier amint, így trialkilamint, arildialkilamint, piridin- vagy kinolin-származékot alkalmazhatunk vagy erre a célra gyenge ásványi sav sóját használhatjuk (például alkálikarbonátokat, alkálihidrideket, földalkálihidrideket vagy fémalkoholátokat). A találmány szerinti eljárásban alkalmazható halogénszulfonátokra példaként az alábbi vegyületeket említjük meg: metánszulfonilklorid, triklórmetán-szulfonilklorid, trifluormetánszulfonilklorid, benzolszulfonilklorid, p-toluolszulfonilklorid, m-acetilbenzolszulfonilfluorid, p-brómbenzolszulfonilklorid. A találmány szerinti eljárás b) lépését előnyösen az Rí— NH2 általános képletű aminok feleslegének jelenlétében valósítjuk meg. Az aminfelesleget a reakció végén könnyen elkülöníthetjük és a későbbi műveletekben ismét felhasználhatjuk. Ezt a reakciót előnyösen poláros oldószerben, így acetonitrilben, etanolban vagy piridinben, melegen valósíthatjuk meg. A találmány egy foganatosítási módja szerint a c) lépés szerinti formaldehiddel végrehajtott gyűrűzárási reakciót egy lépésben, savas körülmények között, közömbös oldószer felhasználásával valósítjuk meg. Oldószerként vizet, etanolt, vizes etanolt vagy savas körülmények között stabilis egyéb oldószert alkalmazhatunk. A műveletet előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten valósítjuk meg. A reakcióban a (VI) általános képletű vegyületet és a formaldehidet ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A találmány egy másik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületet különösen nagy hozammal állíthatjuk elő, ha a gyűrűzárási reakciót két lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben a (VI) általános képletű vegyületet vizes közegben formaldehiddel reagáltatjuk, majd a vízmentes terméket elkülönítjük. A második lépésben az így előállított vegyületet vízmentes körülmények között sósav aprotonos poláros oldószerben készített oldatával reagáltatjuk. A találmány ez utóbbi foganatosítási módja szerint a gyűrűzárási reakcióban körülbelül 80%-os hozam érhető el, az egylépéses gyűrűzárás ezzel szemben mindössze körülbelül 40%-os hozamot biztosít. A kétlépéses gyűrűzárási reakció első lépésében keletkezett termék szerkezete nincs egyértelműen tisztázva, feltételezésünk szerint a (IX), (X) vagy (XI) általános képletű származék keletkezik. Az R2 és R3 helyettesítőként hidrogénatomot, Rí helyettesítőként p-klórbenzilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet a keverékből elkülönítettük és szerkezetét elemanalízissel és magmágneses rezonanciaspektroszkópiával igazoltuk. Lényeges, hogy a (VI) általános képletű vegyület és a formaldehid közötti addíciós reakció termékét vízmentes formában elkülönítsük. Ezt a terméket a következő lépésben közömbös oldószerben oldjuk fel, így benzolban, toluolban vagy tetszés szerinti más olyan oldószerben, amely a végtermékekkel nem reagál. Igen lényeges, hogy az oldószer vízmentes legyen. A gyűrűzárási reakció első lépésében kapott terméket vagy termékeket sósav poláros, aprotonos oldószer, előnyösen dimetilformamid vízmentes oldatához adjuk. E célra más oldószereket is alkalmazhatunk így dimetilszulfoxidot, N-metilpirrolidint, N,N-dimetilacetamidot stb. Előnyösen olyan oldószert választunk, amelyben az (I) általános képletű végtermék klórhidrátja a lehető legkevésbé oldódik. Tapasztalatunk szerint gyakran előfordul, hogy a (VI) általános képletű amin egy része változatlan marad a reakció során, ugyanakkor pedig az (I) általános képletű vegyület sósavas sója kristályos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
