174048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az antihipertenzív hatású 6,7 -dimetoxi-4-amino-2-/4-/2-furoil/-1- piperazinil/ -kinazolin gyártásához egy intermedier vegyületnek az előállítására
3 174048 4-6-amino-benzonitrilt tiofoszgénnel reagáltatjuk az (V) képletű 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitril képzére céljából, majd ezt a vegyületet reagáltatjuk a (VI) képletü l-(2-furoil)-piperazinnal, vagy b) a (VI) képletü l-(2-furoil)-piperazint reagáltatjuk tiofoszgénnel a (VII) képletű 4-(2-furoil)-piperazin-l-íl-tiokarbonil-klorid képzése céljából, majd ezt a vegyületet a (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrillel reagáltatjuk. A találmányt a következő példák szemléltetik. 1. példa a) Az (V) képletű 3,4-dimetoxi-6- -izotiocianáto-benzonitril előállítása 27,0 g (0,15 mól) (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrilt feloldunk 150 ml 1,2-diklór-etánban és 0—5 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadjuk egy olyan keverékhez, amely 23,0 g (0,2 mól) tiofoszgént, 100 ml 1,2-diklór-etánt, 20,0 g (0,2 mól) kalcium-karbonátot és 200 ml vizet tartalmaz. Az anyagok összehozása után a keveréket 0—5 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután 20 °C hőmérsékleten 16 óra hoszszat és végül még 35 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket megszűrjük és a diklór-etán-fázist elválasztjuk, majd híg sósavval és vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk- Az oldószert vákuumban elpároljuk és az így kapott kristályos maradékot (olvadáspont: 126—127 °C) használjuk a következő lépésben. A kitermelés 21,0 g (az elméleti kitermelés 94%-a) 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitril. Ennek összegképlete: Ci0H8N2O2S és elemi összetétele %-osan kifejezve: Számított értékek % Talált értékek % C = 54,53 C =53,43 H = 3,66 H = 3,78 N =12,72 N =12,18 S =14,56 S =13,79 b) A (II) képletű 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-1 -piperazinil-tiokarbonil-aminoj-benzonitril előállítása 11,2 g (0,051 mól) (V) képletü 3,4-dimetoxi-ó-izotiocianáto-benzonitrilt oldunk 65 ml etil-acetátban és 0 °C hőmérsékleten keverés közben részletekben hozzáadjuk 9,2 g (0,051 mól) l-(2-furoil)-piperazin 65 ml etil-acetátban készített oldatához. Az oldatot állni hagyjuk —25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át, amikor is a termék kikristályosodik. Az oldatot megszűrjük és a kristályokat hideg etil-acetáttal mossuk, majd megszárítjuk. A kitermelés 16,3 g (az elméleti kitermelés 80%-a) 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-l -piperazinil-tiokarbonil-aminoj-benzonitril. Ennek olvadáspontja 178— —180 °C, összegképlete: Ci 9H20N4O4S. Elemi összetétele %-osan kifejezve: Számított értékek % Talált értékek % C =56,99 C =57,41 H = 5,03 H = 5,39 N= 13,99 N =14,14 S = 8,01 S = 7,68 2. példa A (II) képletű 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-1 -piperazinil-tiokarbonil-amino]-benzonitril előállítása 5,0 g (0,028 mól) (VI) képletű l-(2-furoil)-piperazint és 2,83 g (0,028 mól) trietil-amint oldunk 60 ml diklór-metánban. Ezt az oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 3,86 g (0,0336 mól) tiofoszgén 50 ml diklór-metánban készített oldatához. Ennek megtörténte után a keveréket 0 °C hőmérsékleten 2 óra hoszszat, majd szobahőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket, a (VII) képletű 4-(2-furoil)-piperazin-l-il-tiokarbonil-kloridot feloldjuk 50 ml diklór-metánban és 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 4,98 g (0,028 mól) (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrilt és 2,83 g (0,028 mól) trietil-amint tartalmaz 60 ml diklór-metánban. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten még 2—3 óra hosszat keverjük. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és az oldatot vízzel mossuk, majd MgS04 -tál szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Etil-acetát hozzáadása után a keveréket —25 °C hőmérsékletre hűtjük le és szűrjük. A kitermelés 6,2 g (az elméleti kitermelés 55%-a) 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-l -piperazinil-tiokarbonil-aminoj-benzonitril. Az olvadáspontja: 175—178 °C. A prazosine előállítható a találmány szerinti intermedier termékből a következő módon: 3. példa a) A (III) képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-1 -piperazinil]-tioformimidát hidrojodidjának előállítása 20,0 g (0,05 mól) (II) képletű 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-l-piperazinil-tiokarbonil-amino]-benzonitrilt oldunk 200 ml bis-metoxi-etiléterben (diglyme) és hozzáadunk 14,2 g (0,1 mól) metil-jodidot. A keveréket 60 °C hőmérsékleten refluxáljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük le és megszűrjük. A kristályos reakcióterméket éterrel mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 24,6 g (az elméleti kitermelés 90%-a) metil-N-(3,4-dimetoxi- 6 - c i a no -f enil)-[ 4-(2 -f uroil)-1 -piperazinil]-t ioformimidát-hidrojodid. Az olvadáspontja 163 °C, összegképlete: C20H23lN4O4S. Herrn összetétele %-osan kifejezve: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
