174048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az antihipertenzív hatású 6,7 -dimetoxi-4-amino-2-/4-/2-furoil/-1- piperazinil/ -kinazolin gyártásához egy intermedier vegyületnek az előállítására
174048 Számított értékek % C =44,29 H = 4,27 I =23,39 N = 10,33 S = 5,91 Talált értékek % C =44,25 H = 4,26 I =22,93 N = 9,61 S = 5,58 b) A (III) képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil-[4-(2-furoil)-l - -piperazinil]-tioformimidát előállítása 62,0 g (0,114 mól) metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-l -piperazinilj-tioformimidát-hidrojodidot oldunk 0—5 °C hőmérsékleten 350 ml metanolban és keverés közben hozzáadunk 186 ml 25%-os ammónia-oldatot. A keveréket 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, szűrjük és éterrel mossuk. A kitermelés 42,7 g (az elméleti kitermelés 90%-a) metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-tioformimidát. Az olvadáspontja 105—107 °C, összegképlete: C20H22N4SO4. Elemi összetétele %-osan kifejezve: Számított értékek % C =57,96 H = 5,36 N =13,52 S = 7,73 Talált értékek % C =58,01 H = 5,54 N = 13,73 S = 7,53 c) Az (I) képletű 6,7-dimetoxi-4-amino-2- -[4-(2-furoil)-l - piperazinilj-kinazolin előállítása lete: C19H2iN50 és elemi összetétele %-osan kifejezve: Számított értékek % 5 C =59,52 H = 5,52 N = 18,27 10 4. példa Az (I) képletű 6,7-dimetoxi-4-amino-2- -[4-(2-furoil)-piperazinil]-kinazolin előállítása 15 17,6 g (0,044 mól) (II) képletű 3,4-dimetoxi-6- - [ 4 - ( 2 -furoil)-l -piperazinil-tiokarbonil-a minő ] -benzo - nitrilt 100 ml formamidban oldunk és 12,5 g (0,088 mól) metil-jodidot adunk hozzá és ezt a 20 keveréket 60 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat melegítjük. A metil-jodid feleslegét elpároljuk, az oldatot 0 °C hőmérsékleten ammónia-gázzal telítjük és 6,9 g (0,176 mól) nátrium-amidot adunk az oldathoz. Ezután a hőmérsékletet 120—140°C-ra emel- 25 jük és az oldatot ammónia-gáz átáramoltatása közben ezen a hőmérsékleten melegítjük 24 óra hosszat. A lehűtött reakciókeveréket 150 ml jeges vízbe öntjük és 8 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, 30 aktív ■szénnel kezeljük, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50:15 arányú etanol-víz-elegyből kristályosítjuk. Kitermelés 6,4 g (az elméleti kihozatal 38%-a). A termék 6,7-dimeto xi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-l-piperazinilj-kinazolin, 35 amelynek az olvadáspontja 263—265 °C. Talált ertekek % C =59,28 H = 5,88 N = 17,99 7,0 g (0,017 mól) (III) képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-ciano-fenil)-[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-tioformimidátot oldunk 100 ml formamidban és hozzáadunk 2,0 g (0,051 mól) nátrium-amidot. Az 40 oldatot 0 °C hőmérsékleten telítjük ammónia-gázzal. Az oldat hőmérsékletét fokozatosan 120°C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten ammónia-gáz átáramoltatása közben 24 óra hosszat melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe önt- 45 jük és 6—7-szer extraháljuk 50 ml kloroformmal. A kloroformos extraktumot 4-szer mossuk 50 ml vízzel, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket 50 :15 arányú etanol-víz-elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés 2,6 g (az elméleti ki- 50 hazatal 40%-a). A kapott termék az (I) képletű 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-l -piperazinilj-kinazolin. Az olvadáspontja 262—264 °C. A termék infravörös és NMR spektrumai azonosak az irodalomban korábban már ismertetett módszerek sze- 55 rint előállított vegyület spektrumaival, összegkép-1Szabadalmi igénypont: 1. Eljárás a (II) képletű 3,4-dimetoxi-6-[4-(2-furoil)-l-piperazinil-tiokarbonil-amino]-benzonitrilnek, mint az antihipertenzív hatású (I) képletű 6,7-dimet oxi-4-amino-2-[ 4-(2-furoil)-l-pipera zinilj-kinazolin-gyártás új intermedier termékének az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrilt tiofoszgénnel reagáltatjuk és az (V) képletű 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitrilt képezzük és ezt a vegyületet a (VI) képletű 1-(2-furoil)-piperazinnal reagáltatjuk, vagy b) a (VI) képletű l-(2-furoil)-piperazint tiofoszgénnel reagáltatjuk és a (VII) képletű 4-(2-furoil)-piperazin-l-il-tiokarbonil-kloridot képezzük és ezt a vegyületet a (IV) képletű 3,4-dimetoxi-6-amino-benzonitrillel reagáltatjuk. 1 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 804448 - Zrínyi Nyomda, Budapest 3
