174028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett hidrokodeinon-dialkilketálok dehidrohalogénezésére
11 174028 12 Ezalatt az idő alatt a hidrolízis teljessé válik. A reakcióoldatot ezután hűtés közben 1,6 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatával meglúgosítjuk és a keletkezett elegyet (3-szor 20 ml) kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 25 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon barna színű maradékot kapunk, amelyet etilacetátból kikristályosítunk, így 2,15 g kodeinont kapunk. Op.: 179-184 °C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 7-Brómdihidrokodeinon-metil-n-propilketál előállítása 6,26 g dihidrotebaint és 3,80 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 35 ml n-propanolban szobahőmérsékleten együtt keverünk, így dihidrotebain-p-toluolszulfonát-szuszpenziót állítunk elő. Ezután 2,95 g l,3-dibróm-5,5-dimetilhidantoin 20 ml acetonnal készített oldatát 1/2 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az elegyhez és a keverést további 1/2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióoldatot ezt követően keverés közben hozzáadjuk 1,6 g nátriumhidroxid 180 ml vízzel készített oldatához 5 °C , i'mérsékleten. A kicsapódott fehér színű v-' s- - -. !ós szilárd anyagot, amelyet szűréssel nem tuuuiiív ■'..különíteni, (30, 25 ml)kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat (30 ml) vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 9,02 g nyers 7-brómdihidrokodeinon-metil-n-propilketált kapunk barna színű gumiszerű anyag alakjában, amelyet tisztítás nélkül használhatunk a dehidrobrómozási reakcióban. 17. példa Kodeinon 2,5 g 7-brómdihidrokodeinon-metil-n-pentilketált és 1,46 g kálium-íerc-butoxidot 20 ml dimetilszulfoxidban körülbelül 35 °C-on együtt keverünk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a dehidrobrómozás 2 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel hígítjuk, (6-szor 20 ml) kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat (20 ml) vízzel mossuk és (2-szer 20, 2-szer 10 ml) 1/4 n kénsawal újra extraháljuk. A hidrolízis körülbelül egy óra leforgása alatt befejeződik szobahőmérsékleten, ezután a savas oldatot ammóniával 9-es pH-ra lúgosítjuk és (3-szor 40 ml) kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és ily módon maradékként kristályos kodeinont kapunk. Kitermelés 0,95 g, amely (etilacetátból való átkristályosítás után) 180—185 °C-on olvad. A termék infravörös színképe megegyezik egy megbízható kodeinon-minta színképével. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 7-Brómdihidrokodeinon-metil-n-pentilketál előállítása 6,26 g dihidrotebaint és 3,8 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 20 ml n-pentanolban 21 °C-on keverünk és a keletkező iszapos anyagot 1/2 óra leforgása alatt 2,95 g l,3-dibróm-5,5-dimetilhidantoin 19 ml acetonnal készített és cseppenként hozzáadott oldatával kezeljük. A keverést további 1/2 óra hosszat folytatjuk és a reakció-oldatot szűrjük, így kevés fehér színű szilárd anyagot különítünk el, amely többnyire reagálatlan dihidroteoain-p-toluolszulfonát kiindulási anyag. Ezután a szűrletet 20 ml térfogatra betöményítjük csökkentett nyomáson, 20 ml toluolt adunk hozzá és az oldatot 17 ml 1/2 n kénsawal mossuk. Ezután a szerves oldatot 20 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 7,18 g nyers 7-brómdihidrokodeinon-metil-n-pentilketált kapunk barna színű gumiszerű anyag alakjában. Ezt az anyagot a dehidrobrómozás előtt szilíciumdioxid-oszlopon (Sorbsil) kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5%-os kloroformos metanollal végezzük. 18. példa Kodeinon 7,66 g 7-klórdihidrokodeinon-dimetilketált és 1,76 g szemcsés nátriumhidroxidot 17,5 ml 19:1 (tf/tf) arányú dimetilszulfoxid-víz-elegyben együtt keverünk és az elegyet 90-100 °C-ón melegítjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció 16 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet ezután keverés közben 70 ml jéghideg-víz elegybe öntjük, majd az elegyet (3-szor 20 ml) kloroformmal extraháljuk és az egyesített kivonatokat 25 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot (20, 2-szer 5 ml) 1 n kénsawal extraháljuk és az egyesített oldatokat 20 °C-on óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet keverés közben 5 °C-ra hűtjük és 1,6 g nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatával meglúgosítjuk. Az elegyet (3-szor 20 ml) kloroformmal extraháljuk, 25 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és így 177-180 °C-on olvadó kodeinont kapunk, amelyet úgy azonosítunk, hogy a megbízható bázis egy mintájának az infravörös és az NMR színképével összehasonlítjuk a kapott termék ugyanilyen fizikai állandóit. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
