174020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
5 174020 6 szerekben is végrehajthatjuk. Reakcióhőmérsékletként a beálló visszafolyatási hőmérséklet megfelelő. Kiindulási anyagokként azok a (IV) általános képletû acildiaminok szolgálhatnak, amelyekben a fenilgyűrük már rendelkeznek azokkal a szubsztituensekkel, amelyeknek a végtermékben jelen kell lenniök. Lehetőség van arra is, hogy az R! szubsztituenst, ha az klór-, bróm- vagy jódatom, utólag, azaz a ciklizálási reakciót követően vagy az olyan (I) általános képletű 2-szubsztituált-l,4-benzodiazepin előállítása után, amelyben Rj hidrogénatom, valamely alkalmas halogénező szerrel való reakció útján állítsuk elő. Különösen alkalmas az N-bróm- és az N-klórszukcinimid, illetve a jódmonoklorid jód bevitelére. Az eljárásnak az az előnye, hogy a 2-szubsztituált-1,4-benzodiazepinek előállítását kis munkaráfordítással, azaz költséges reakcióellenőrzés és tisztítóeljárás nélkül, rövid reakcióidőkön belül elvégezhetjük. Ezenkívül nagyobb kitermelések érhetők el, mint az ismert eljárásokkal. Különösen olyan vegyületek előállítására alkalmas ez az eljárás, amelyekben R2 halogénatom vagy trifluormetü-csoport. Ez annál is inkább sem volt előrelátható, mivel a ciklizálás mind a (II) általános képletű vegyületek, mind pedig a (III) általános képletű vegyületek irányában hosszú reakcióidőket igényelt és az (I) általános képletű R2-szubsztituált-vegyületek egész sora csaknem kielégítő kitermelésekkel állítható elő. Az elért jó kitermelések és a kívánt vegyületek előállításában mutatkozó nagy változat annál is inkább meglepő, mivel általában preparatív szerves kémiában megfigyelhető, hogy elegyek, illetve csak durván tisztított nyerstermékek alkalmazásánál, bonyolult mellékreakciók következtében, kitermelésbeli veszteségekkel kell számolni. A leírt átalakulásoknál az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisokként vagy közvetlenül a reakcióelegyből vagy ismert módon a savaddíciós-vegyületekből, előnyösen a hidrokloridokból, állíthatók elő valamilyen bázissal, például nátriumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, ammóniumhidroxid-oldattal való hidrolízis útján. A szabad bázisokból kiindulva a kívánt savaddíciós vegyületek ismert kémiai eljárásokkal állíthatók elő. Amennyiben a vegyületek más vegyületek előállításánál közbenső termékekként vagy valamely más nem gyógyszerészeti célra kerülnek felhasználásra, a sók mérgező vagy nem mérgező voltának nincs jelentősége. Abban az esetben, ha a vegyületek gyógyszerészeti célokra kerülnek alkalmazásra, ezeket előnyösen nem mérgező savaddíciós vegyületeikként alkalmazzuk. így tehát mind a mérgező, mind pedig a nem mérgező sók beletartoznak a találmány oltalmi körébe. a *avak, amelyek az előnyös nem mérgező savaddíciós vegyületek előállítására alkalmazhatók, olyan savak, amelyek a szabad bázisokkal olyan sókat alkotnak, amelyek anionjai a sók gyógyászati adagjaiban az emberekre veszélytelenek, így a bázisok hasznos fiziológiai tulajdonságai a savkomponensek mellékhatásai következtében kérdésessé nem válnak. Sók előállítása érdekében a bázisokat számított mennyiségű szerves vagy szervetlen savakkal valamely vízzel elegyedő oldószerben, így etanolban vagy izopropanolban, reagáltatjuk, mimellett a sókat betöményítés és lehűtés útján izoláljuk, de előállíthatjuk a sókat úgy is, hogy a bázisokat savfelesleggel reagáltatjuk valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, így dietiléterben vagy diizopropiléterben, miközben a kívánt só azonnal leválik. Szerves savaddíciós sók például a malein-, fumár-, benzoe-, aszkorbin-, borostyánkő-, metánszulfon-, ecet-, propion-, borkő-, citrom-, tej-, alma-, ciklohexánszulfamin-, p-aminobenzoe-, toluolszulfon-, glutamin- vagy sztearinsawal képezhetők. Szervetlen sók például só-, brómhidrogén-, kén-, szulfamin-, foszfor- vagy salétromsavval képezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek nemtoxikus sóinak az alkalmazása gyógyszerészeti készítményekben a bázisokkal szemben azzal az előnnyel jár, hogy a sók általában vízoldhatók. A találmány körébe tartozó (la) általános képletű 2-szubsztituált-l ,4-benzodiazepinek, valamint savaddíciós vegyületeik, amelyekben R3 valamely 1—3 szénatomos alkil-csoportot és R2 halogénatomot vagy trifluormetil-csoportot jelent, új vegyületeket képviselnek. Ezek a vegyületek meglepő módon az eddig névszerint ismert olyan anyagoktól, amelyek e benzodiazepinváz 7-es helyzetében egy klóratomot tartalmaznak, újfajta, kedvező hatásukban különböznek. így az új vegyületek összehasonlíthatóan jó toxicitás mellett a félelmet feloldó és a nyugtató komponens közötti kifejezett dózisaránnyal tűnnek ki, ez egy olyan tényező, amely az új vegyületeket különösen értékessé teszi félelem, feszültség, stressz, neurózis és beteges agresszív magatartás kezelésére. Emellett a kedvező terápiás tulajdonságok erős túlszedálás hátránya nélkül, amely gyakran az éber állapot befolyásolásához vezet, nappali nyugtátokként való alkalmazásra is alkalmassá teszik ezeket a vegyületeket. Ezenkívül az új vegyületek az előzőekben említett szabadalmi bejelentésben névszerint megnevezett vegyületekkel szemben kifejezetten jobb antikonvulzív hatással rendelkeznek. Végül az új vegyületek a fent megadott találmányi bejelentésben névszerint megnevezett és hasonló felépítésű vegyületekkel szemben jóval kedvezőbb dózisarányt mutatnak a félelmet és feszültséget feloldó, valamint az antiagresszív komponens és az izomfeszültséget befolyásoló komponens között, ez egy olyan tulajdonság, amelynek ugyancsak nagy jelentősége van pszichésen beteg emberek ambuláns kezelésénél. A találmány szerinti vegyületek felsorolt új, előre nem látható és ezzel meglepő, kedvező farmakológiai tulajdonságait a következőkben az állatkísérletek eredményeinek a leírása és magyarázata világítja meg. Emellett a tényleges és megadott helyzet világossá tétele érdekében az összes kísérletnél összehasonlító anyagként az előzőleg megadott szabadalmi bejelentésben megnevezett 7-klór-l -metil-2-metoximetil-5-(2’-klórfenil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepint (hidrokloridja 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
