174010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás1-alkil-2-(fenoximetil)-5-nitro-imidazolok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 174010 12 gőzfürdőn melegítünk. Az eljárást a Comptes Rendus 194, 617 (1932) szerint végezzük. A kivált nátriumkloridsó leszívatása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Olajos termék alakjában közvetlenül a 4-metiltio-fenoxiacetaldehid-dietilacetálhoz jutunk, amelyet közvetlenül továbbreagáltatunk. 4-metiltio-fenoxiacetaldehid (IX általános képletü vegyület, ahol R2 és R4 = hidrogénatom, R3 = metiltio-csoport) A 4-metiltio-fenoxiacetaldehid-dietilacetált másfél óra hosszat 70%-os hangyasav felesleggel 100 °C-ra melegítünk. A hangyasav csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után a nyers aldehidet olaj alakjában kapjuk és közvetlenül továbbreagáltatjuk. 2-(4-metiltio-fenoximetil)-imidazol (X általános képletü vegyület, ahol R2 és R4 = hidrogénatom, R3 = 4-metiltio-csoport) 182 g (1 mól) 4-metiltio-fenoxiacetaldehidet (nyers termék) 600 ml etanolban oldunk, 184 g 39%-os vizes glioxál-oldatot, majd 284 ml 23%-os vizes ammónia-oldatot adunk hozzá és a reakciókeveréket 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Állás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 70 °C-on bepároljuk, a maradékot 400 ml vízzel hígítjuk és hűtés közben 36%-os vizes sósavval 1 pH-értékre állítjuk be. Az oldatot kloroformmal kirázzuk, a savas fázist leválasztjuk, aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük, majd 25%-os vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A meglúgosított keveréket kloroformmal háromszor kirázzuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátTiumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradék kristályos formában megdermed. 2-(4-metilszulfonil-fenoximetil)-imidazol (X általános képletü vegyület, ahol R2 és R4 = hidrogénatom, R3 = metilszulfonil-csoport) 110 g (0,5 mól) 2-(4-metiltio-fenoximetil)-imidazolt 1000 ml jégecetben oldunk és az oldathoz keverés közben 115 g (1 mól) 35%-os hidrogénper - oxidot csepegtetünk. Az exoterm reakciót a becsepegtetési sebesség szabályozásával 35-40 °C között tartjuk. A hidrogénperoxid becsepegtetése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a jégecet ledesztillálása után a maradékot izopropanolból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. 2-(4-metilszulfonil-fenoximetil)-4(5)nitroimidazol (XI általános képletü vegyület, ahol R2 és R4 = hidrogénatom, R3 = 4-metilszulfonil-csoport) 0—5 °C közötti hőmérsékleten előállított 93 ml ecetsavanhidrid és 16,7 g 95%-os kénsav keverékébe legfeljebb 15 °C-on keverés közben 23,2 g (0,1 mól) 2<4-metilszulfonil-fenoximetil)-imidazolt beadagolunk. A reakcióoldatba jég-só-keverékkei történő hűtés közben 9,3 ml 100%-os salétromsavat -5 és -8 °C közötti hőmérsékleten keverés közben becsepegtetünk. Ezután a reakcióelegyet 15 percig —5 °C-on keverjük, végül a reakcióoldatot 300 g jégre öntjük. 1 órás állás után a csapadékot leszívatjuk, kloroformban oldjuk, szílikagélen kromatografáljuk és az eluált terméket bepároljuk. A maradékot aktívszén hozzáadásával etanolból átkristályosítjuk. l-metil-2-(4-metilszulfonil-fenoximetil)-5--nitroimidazol (I általános képletü vegyület, ahol R1 = metü, R2, R4 = hidrogénatom, R3 = 4-metilszulfonil-csoport) 29,7 g (0,1 mól) 2-(4-metilszulfonil-fenoximetil)-4(5)-nitroimidazolt 29,2 g (0,23 mól) dimetilszulfáttal 15 percig 90 °C-on melegítünk. Lehűtés után 200 ml vízzel felhígítjuk, kisebb részletekben 20 g (0,23 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá és a képződött csapadékot leszívatjuk. A csapadékot vízzel mossuk és aktívszén hozzáadásával izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1 -metil-2-(4-metilszulfonil-fenoximetil)-5-nitroimidazolhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 155 °C. 32. példa l-metil-2-(4-nitrofenoximetil)-5-nitroimidazol a) Klóracetaldebid-dietilacetálból és 4-nitrofenolnátriumsóból 4-nitrofenoxi-acetaldehid-dietilacetált állítunk elő. b) Az előbbi termékből hangyasavfelesleggel történő reagáltatással 4-nitrofenoxi-acetaldehidet állítunk elő. c) A kapott vegyületet glioxállal és ammóniával reagáltatva 2-(4-nitrofenoximetil)-imidazollá alakítjuk át. d) A kapott imidazolt koncentrált kénsav és ecetsavanhidrid keverékében koncentrált salétromsavval nitráljuk és a kapott 2-(4-nitrofenoximetil)- 4(5)-nitroimidazolt kromatográfiás úton tisztítjuk. e) Az utolsó lépésben dimetilszulfáttal történő metilezéssel 1 -metil-2-(4-nitrofenoximetil)-5-nitroimidazolt készítünk. Olvadáspont: 150 °C. 33. példa 1 -metil-2 -(4-cianofenoximetil)-5 -nitroimidazol a) Klóracetaldehid-dietilacetálból és 4-cianofenolnátriumsóból első lépésben 4-cianofenoxiacetaldehid-dietilacetált készítünk. b) Az acetál-származékot hangyasavfelesleggel 4-cianofenoxiacetaldehiddé alakítjuk át. c) A kapott vegyületet glioxállal és ammóniával reagáltatva 2-(4-cianofenoximetil)-imidazolt képzünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
