174009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
3 174009 4 képletű vegyületek, melyekben R17aa jelentése hidrogénatom, etinil- vagy klór-etinil-csoport és R1 ?ap jelentése hidrogénatom. Az R3 helyén (H,H) vagy (a-H, j3—0—acil) jelentésének megfelelő (1) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 17a0-hidroxi-l 3-metil-gona-4,l 6 -dién, 17aa-etinil-17 aß-hidroxi-13-metil-gona-4.16- dién, 17aa-etinil-l 3-etil-17a0-hidroxi-gona-4.16- dién, 17a0-acetoxi-l 7aa-etinil-l 3-etil-gona-4.16- dién, 30,17a0-diacetoxi-l 3-met il-gona-4,6-dién, 30,17a0-diacetoxi-l 7aa-etinil-l 3-metil-gona4,6-dién, 30,l7a0-diacetoxi-17aa-etinil-13-etil-gona4,6-dién. Eljárásunk a) változata szerint a hidrolízist önmagában ismert módon savakkal, pl. ásványi savakkal (mint pl. sósavval) vagy karbonsavakkal (pl. oxálsawal) végezhetjük el. Reakcióközegként különösen vizes-alkoholos oldatokat (pl. metanol-víz-elegyet) alkalmazhatunk, mely adott esetben más oldószereket (pl. kloroformot) is tartalmazhat. Eljárásunk b) változata szerint a (III) általános képletű vegyületekben levő 17a-helyzetű keto-csoportot önmagában ismert módon szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk. Szerves fém-vegyületként Grignard-vegyületeket (pl. etinilmagnéziumbromidot, propinilmagnéziumbromidot, vinilmagnéziumbromidot) vagy szerves alkálifém-vegyületeket (pl. nátrium-, kálium- vagy lítium-acetilidet vagy vinillítumot) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (III) általános képletű D-homo-szteroidokat a következőképpen állíthatjuk elő: A) 3 -meto xi-D-homo -19 -nor-17aa-pregna-2,5( 10)16-trién-20-in-l 7a-ol előállítása a) 44 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-on, 100 ml diklórmetán és 200 ml metanol forrásban levő oldatát 62 g kupribromid, 40 ml metanol és 30 ml metilénklorid szuszpenziójával elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. A kristályos csapadékot Speedexen szűrjük, diklórmetánnal mossuk és a szűrletet forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük, vízzel háromszor mossuk és a vizes fázist diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. A nyers 170-bróm-3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10)-trién-l 7a-ont diklórmetán-hexán-elegyből kristályosítjuk. Op.: 183—184 °C. [ajp5 = +32° (c= 1,0%, kloroformban). b) 49 g 170-bróm-3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10)-trién-17a-on és 400 ml dimetilformamid oldatát 43,5 g lítiumbromiddal és 18,5 g lítiumkarbonáttal elegyítjük és a reakcióelegyet 110 °C-os fürdőhőmérsékleten 10 órán át argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóba bepároljuk. A dimetilformamid utolsó nyomait 70 °C-on (0,5 Hgmm) távolítjuk el. Diklórmetán-aceton-elegyből történő kristályosítás után 3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10),16-tetraén-17a-ont kapunk, op.: 161—162 °C. [a]p5 = ± 0° (c = 0,1%, kloroformban). c) 36,5 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10),16--tetraén-17a-on és 750 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához keverés közben argon-atmoszférában 0—5 °C-on részletekben 3,8 g lítiumalumíniumhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, ezután óvatosan etilacetáttal, majd jegesvízzel elegyítjük és Speedexen leszűrjük. A szűrletet etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóhan szárazra pároljuk. A nyerstermék éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után 3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(lO),16-tetraén-17a0-olt kapunk, op.: 100-101 °C, [aßs=+28° (c = 1,0%, kloroformban). d) 33 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l ,3,5(10),16-tetraén-170-olt 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 300 ml tercier butanol elegyében 15 perc alatt 750 ml vízmentes ammóniához csepegtetünk -33 °C-on. A tejszerű szuszpenzióhoz részletekben 10,2 g nátriumot adunk. A sötétkék elegyet 2 órán át —33 °C-on keverjük, óvatosan 100 ml metanollal elegyítjük és az ammóniát szobahőmérsékletre való lassú felmelegítéssel eltávolítjuk. Az elegyet jegesvízbe öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. Éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után 3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5( 10),16-trién-l 7a0-olt kapunk, op.: 119—120°, [a]2 5=+90° (c"=l,0%, kloroformban). D e) 16 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5(10),16-trién-17a0-ol és 200 ml benzol oldatát 50 g ezüstkarbonát szuszpenziójával együtt Speedex-re [Fétizon Niés társai: J. Org. Chem. 36, 1341 (1971)] visszük fel 400 ml benzolban, majd az elegyet argon-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fekete csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és a szűrletet forgóbepárlóban szárazra pároljuk. Éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után 3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5(10),16-trién-17a-ont kapunk, op.: 149—151 °C, [cí]jjS =-86° (c = 0,95%, kloroformban). f) 3,7 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-2,5(10),16-trién-17a-on és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 3,4 g lítiumacetilid-etiléndiamin-komplexszel elegyítjük, a reakcióelegyet 90 percen át 25 °C-on argon-atmoszférában keverjük. Az elegyet jegesvízbe öntjük és kb. 1:1 arányú éter-etilacetát-eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A kapott 3-metoxi-D-ho mo - ős zt r a - 2,5 ( 10 ), 16-t r i é n-17aa-etinil-l 7a-oj 139-140 °C-on olvad (hexánból), [a]pS=-86 (c = 0,816%, kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
