174009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
5 174009 6 B) 13-etil-3-metoxi-D-homo-l 8,19-dinor-17aa-pregna-2,5(10),16-trién-20-in-17a-ol előállítása a) 25 g 13-etil-3-metoxi-D-homo-gona-l,3,5(10)-trién-17a-on, e vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 13-etil-3-metoxi-gona-l,3,5(10)-trién-17-ont 1. a megfelelő ciánhidrinné alakítunk, 2. a ciánhidrint a megfelelő primer aminná redukáljuk és salétromos savval egyidejű gyűrűtágítás közben N-nitrozáljuk[lásd. Helv. 24, 295E (1941)] 50 ml diklórmetán és 100 ml metanol elegyével képezett oldatát 36,2 g kupribromid, 20 ml diklórmetán és 20 ml metanol szuszpenziójával elegyítjük és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kristályos csapadékot Speedexen szűrjük, diklórmetánnal alaposan utánmossuk és a szűrletet forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük, vízzel háromszor mossuk, a vizes fázisokat diklórmetánnal ismét kétszer extraháljuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Forgóbepárlóban való bepárláskor 13-etil-17-bróm-3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-on kristályosodik ki. Az anyalúgból 1 kg kovasavgélen történő kromatografálással és 2% etilacetátot tartalmazó benzol-etilacetát-eleggyel végrehajtott eluálással további mennyiségű kristályos a-bróm-ketont kapunk. 28 g a-bróm-ketont 400 ml dimetilformamidban oldunk, 20,4 g lítiumbromiddal és 8,3 g lítiumkarbonáttal elegyítjük, a reakcióelegyet 110°C-os fürdőhőmérsékleten 7 órán át argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, majd 2:1 arányú éter-diklórmetán-eleggyel egyszer és éterrel kétszer extraháljuk. A szerves extraktot vízzel kétszer utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. 700 g kovasavgélen történő kromatografálás, benzolos eluálás és diklórmetán-aceton-elegyből végrehajtott kristályosítás után 169-170 °C-on olvadó 13-etil-3- -metoxi-D-homo-gona-l,3,5(10),16-tetraén-17a-ont kapunk. [a]5g9=-20o (c = 0,103%, dioxánban). b) 12 g 1 3-etil-3-metoxi-D-homo-gona-1,3,5(10),16-tetraén-17a-on és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában keverés közben részletekben 0—5 °C-on 1,6 g lítiumalumíniumhidridet adunk. A reakcióelegyet 60 percen át 0 °C-on keverjük, óvatosan etilacetáttal, majd jegesvízzel elegyítjük és Speedexen átszűrjük. A szűrletet etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A nyersterméket 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk (0,06—0,2 mm), majd 7 :1 arányú hexán-etilacetát-eieggyel eluáljuk. A kapott 13-etil-3-metoxi-D-homo-gona-1,3,5(10),16-tetraén-17a/í-ol 138—139 °Con olvad (éterből), [a]|J9:=+18° (c = 0,099%, dioxánban). c) 9 g 13-etil-3-metoxi-D-homo-gona-l,3,5(10),16-tetraén-17a|3-olt 100 ml vízmentes tetrahidrofurán és 100 ml vízmentes butanol elegyében 20 perc alatt 250 ml vízmentes folyékony ammóniához csepegtetünk —33 °C-on. A tejszerű szuszpenzióhoz részletekben 4,5 g nátriumot adunk. A sötétkár elegyet 4,5 órán át -33°C-on keverjük, majd óvatosan 50 ml metanollal elegyítjük és az ammóniát szobahőmérsékletre való lassú felmelegítéssel eltávolítjuk. Az elegyet jegesvízbe öntjük és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A kapott 13-etil-3-metoxi-D-homo-gona-2,5(10),16-trién-17a/J-ol 166-170 °C-on olvad (diklórmetánból). d) 1 g 13-etil-3-metoxi-D-homo-gona-2,5(10),16- trién-17a/3-olt 100 ml benzolban 15 g ezüstkarbonáttal mintegy 100 ml benzolban Speedexre felviszünk, az elegyet argon-atmoszférában 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot 30 g semleges III. aktivitású Aloxon kromatografáljuk és benzollal eluáljuk. A kapott 13-etil-3-metoxi-D-homo-gona-2,5(10),16-trién-17a-on 168-172 °C-on olvad. e) 0,9 g nyers 13-etil-3-metoxi-D-homo-gona-2,5(10),16-trién-17a-on és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 1 g magnéziumforgácsból, 4 ml etilbromidból, fölös mennyiségű vízmentes acetilénből 30 ml tetrahidrofuránban készített etinilmagnéziumbromid szuszpenzióhoz adunk. A reakcióelegyet acetilén-atmoszférában 20 órán át 25 °C-on keverjük, jeges vízzel óvatosan elegyítjük és Speedexen szűrjük. A szűrletet éterrel háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A kapott termék a 13-etil-3-metoxi-D-homo-18,19-di-nor-17aa-pregna-2,5(10),16- -trién-20-in-17a-ol. C) 13-etil-l 7a-hidroxi-D-homo-l 8,19-dinor-17aa-pregna-5(10),16-dién-20-in-3-on-etilénketál előállítása a) 3,1 g 1 3-etil-3-metoxi-D-homo-gona-2,5(10),16-trién-l 7a/3-ol, 30 ml diklórmetán és 25 ml etilénglikol szuszpenzióját forgóbepárlóban kb. 30 ml-re bepároljuk és 15 ml jégecettel elegyítjük. A reakcióelegyet argon-atmoszférában 18 órán át 25 °C-on keverjük, majd a homogén oldatot jéghideg vizes 3 n nátriumhidroxid-oldatba öntjük és a lúgos fázist éterrel háromszor sxtraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban szárazra pároljuk. 120 g kovasavgélen (0,06—0,2 mm) történő kromatografálás után 5 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk. Amorf 13-etil-l 7a/?-hidroxi-D-homo-gona-5(10),l 6-dién-3-on-etilénketált kapunk. b) 3,68 g 13-etil-l7a|3-hidroxi-D-homo-gona-5(10),16-dién-3-on-etilénketál és 60 ml piridin oldatát 5 °C-on 30 ml 10:1 arányú piridin-víz-elegygyel képezett 1 mólos krómtrioxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át 25 °C-on keverjük, majd jegesvízzel és éterrel elegyítjük, Speedexen szűrjük és a szűrlet vizes fázisát éténél háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. 100 g kovasavgélen (0,06—0,2 mm) történő kromatografálás és hexán-etilacetát-eleggyel végrehajtott eluálás után 13-etil-D-homo-gona-5(10),16-dién-3,17a-dion-3-eti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
