174008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
5 174008 6 3-enol-acetáttá) alakítunk, majd klórral [J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)], valamely N-halogén-imiddel [J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960, 77, 3827 (1955)] vagy perklorilfluoriddal [J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 1959), Chem, and Ind. 1959 1317] hozzuk reakcióba. Fluoroszerként továbbá trifluormetilhipofluorit is felhasználható. A 6-helyzetű halogénezést továbbá oly módon is elvégezhetjük, hogy egy (IV) általános képletű 4,6-bisz-dehidro- vagy 1,4,6-trisz-dehidro-D-homo-szteroidot a megfelelő 6a,7a-oxiddá alakítunk (pl. valamely persavval mint pl. perftálsawal, m-klór-perbenzoesa vval vagy p-nitro-perbenzoesawal történő kezeléssel), majd a kapott terméket dimetilacetamid-hidrogénhalogeniddel reagáltatjuk és az ily módon nyert 7-hidroxi-6-halogén-szteroidból a 7-helyzetű hidroxil-csoport eltávolítása és 6,7-kettőskötés kialakítása közben vizet hasítunk le. A klórozást továbbá kromilkloriddal metilénkloridban vagy valamely éterben is elvégezhetjük. A 6-helyzetű halogén-bevitelt oly módon is végrehajthatjuk, hogy a 6a,7a-epoxidot jégecetben lítiumhalogeniddel kezeljük, a kapott 60-klór-7a-hidroxi-szteroidot a megfelelő 7a-alkil- vagy aril-szulfonsavészterré alakítjuk, melyet bázissal történő melegítéssel a kívánt 6-klór-A6-szteroiddá alakítunk. Amennyiben a fentiekben ismertetett halogénezési eljárások során izomer-keveréket (azaz 6a- és 60-halogén-szteroidok keverékét) kapjuk, ez önmagában ismert módon — pl. kromatográfiás úton - a tiszta izomerekre szétválasztható. Az izomerizálásnál kapott 6/3-halogén-D-homo-szteroidokat — különösen a 60-fluor- vagy 6/3-ldór-vegyületeket — savval, különösen ásványi savakkal mint pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal oldószeres közegben (pl. dioxánban vagy jégecetben) izomerizálhatjuk. Eljárásunk d) változata szerint a metilezést pl. oly módon hajthatjuk végre, hogy az (V) általános képletű kiindulási anyagot 3-enol-éterré alakítjuk (pl. egy ortohangyasavészterrel mint pl. ortohangyasavtrietilészterrel, sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében, adott esetben a megfelelő alkohol hozzáadása mellett történő kezeléssel), vagy az (V) általános képletű kiindulási anyagot valamely dialkoxi-propánnal (pl. 2,2-dimetoxi-propánnal) reagáltatjuk metanol-dimetilformamid-elegyben p-toluolszulfonsav jelenlétében és az enolétert egy tetrahalogénmetánnal (pl. széntetrabromiddal, diklórdibrómmetánnal vagy triklór-bróm-metánnal) reagáltatjuk egy trihalogénmetil-A4 -3-keton keletkezése közben. A trihalogénmetil-A4-3-ketont bázissal (pl. kollidinnel) történő kezeléssel hidrogénhalogenid-lehasítása közben a dihalogénmetilén-A4-3-ketonná alakítjuk, melyet enyhe körülmények között végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-stronciumkarbonát-katalizátor jelenlétében) a kívánt 6a-metil-A4 -3-ketonná alakítunk. Az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek metilezését előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a kiindulási anyagot előbb 3-enol-éterré alakítjuk, melyet önmagában ismert módon a megfelelő 6-formil-származékká alakítunk, a forrni!-csőportot nátriumbórhidriddel hidroximetil-csoporttá redukáljuk, majd a reakcióterméket az enoléter hasítása közben dehidratáljuk. Ekkor (X) általános képletű D-homo-szteroidot kapunk (mely képletben R10, R21 és Rl7a jelentése a fent megadott). A 6-metilén-közbenső termékeket az (V) általános képletű kiindulási anyag 3-enaminná (pl. 3-pirrolidimum-enaminná) történő átalakítása, a kapott termék formaldehiddel történő hidroximetilezése, majd savval (pl. p-toluolszulfonsawal) történő vízlehasítás útján is előállíthatjuk. A 6-metilén-csoportot tartalmazó közbenső termékeknek a 6-metil-A6 -csoport kialakításához vezető izomerizálását önmagában ismert módon pl. katalitikusán hajthatjuk végre. Izomerizáló katalizátorként pl. fémkatalizátorokat (pl. hidrogénező katalizátorokat, különösen palládiumot etanolban) alkalmazhatunk. A katalizátorhoz célszerűen valamely hidrogén-donort (pl. ciklohexént) adhatunk aktivátorként. A nemkívánatos mellék-reakciókat - pl. a hidrogéndonor által előidézett hidrogéneződést — a reakcújelegy pufferolásával kerülhetjük el. A 6-metilén-csoportot tartalmazó közbenső termékeket továbbá ismert hidrogénező katalizátorok segítségével a megfelelő 6-metil-vegyületekké hidrogénezhetjük. Eljárásunk e) változata szerint a (VI) általános képletű D-homo-szteroidban levő 17a-helyzetű hidroxil-csoportot önmagában ismert módon reakcióképes savszármazékokkal (pl. sav-halogenidekkel vagy -anhidridekkel) 4-(N,N-dimetilamino)-piridin jelenlétében acilezhetjük. Eljárásunk f) változata szerint az 1,2-metüén-csoportot önmagában ismert módon vihetjük be a molekulába, éspedig a metilén-csoportnak valamely kettőskötésre-ciklopropil-kondenzált gyűrűrendszer kialakítása közben történő addíciójára ismert módszerrel. A reakciót pl. Corey szerint dimetilszulfoxónium-metiliddel hajthatjuk végre. Oly módon járhatunk el, hogy a (VII) általános képletű D-homo-szteroidot trimetilszulfoxóniumjodidból és nátriumhidridből dimetilszulfoxidban készített reakcióoldattal hozzuk reakcióba. A reakciót továbbá diazometán addíciója, majd a kapott közbenső termék termikus megbontása útján is elvégezhetjük. Eljárásunk g) változata szerint a (Vili) általános képletű D-homo-szteroidokban levő 21-helyzetű hidroxil-csoportot a meziláton vagy toziláton keresztül alkálifémhalogeniddel — pl. nátriumfluoriddal, nátriumkloriddal vagy lítiumkloriddal — történő kezeléssel, vagy dimetilformamidban széntetrakloriddal és trifenilfoszfinnal való reagáltatással cserélhetjük le fluor- vagy klóratomra. Eljárásunk h) változata szerint a (XI) általános képletű D-homo-szteroidok 3-helyzetű szubsztituensét önmagában ismert módon savval (pl. ásványi savakkal mint pl. sósavval, vagy karbonsavvakkal mint pl. oxálsavval) történő kezeléssel hidrolizáljuk. Reakcióközegként előnyösen alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatokat alkalmazhatunk, 0. metanolt vagy metanol-víz-elegyet, mely adott esetben további oldószereket - pl. kloroformot is tartalmazhat). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
