174006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-analógok előállítására
7 174006 8 le. példa 9-Oxo-l 1 a,l 5-dihidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa--5-cisz, 13-transz-20-nor-prosztadiénsav. 9,7 g 9-oxo-l la,15-bisz-(tetrahidropiraniloxi)-16,16-dimetil-l 8-oxa-5-cisz, 13-transz-20-nor-prosztadiénsavat (II képletű vegyület) az la. példa szerint reagáltatunk. Kitermelés: 4,6 g szintelen olaj (kovasavgéles oszlopkromatografálás után). Vékonyrétegkromatogram (97,5 :2,5 arányú etilacetát-jégecet elegy): Rf = 0,59 15 R epimer Rf = 0,49 15 S epimer. 2a. példa 9-Oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5-cisz- 10,13-transz-prosztatriénsav. [ 16,16-dimetil-l 8-oxa-PG A2 ] 15 S és 15 R epimerek (I) 20 mg 1. példa szerinti III képletű vegyületet feloldunk 8 ml 1,5 pH-jú vizes sósav-oldatban, erélyes keverés közben. Az oldatot másfél órát 30-35 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és a reakcióelegyet etilacetáttal többször extraháljuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 15,9 mg cím szerinti vegyület, színtelen olaj alakjában, Vékonyrétegkromatogram (97,5:2,5 arányú etilacetát-ecetsav elegy, kovasavgél-Merck): Rf = 0,74. Ha az 1. példa szerinti III képletű vegyület izomerkeverékéből indulunk ki, úgy az I képletű 15 S, illetve 15 R epi merke verékek izomer-elválasztását kovasavgéles oszlop-kromatográfiával végezzük, eluálószerként 40 : 60 :1 arányú ciklohexán-etilacetát-jégecet-elegyet alkalmazva. NMR-spektrum (CDCl3-ban) S-értékek: 0,9 szingulett 6 H (CH3), 1,19 triple« 3 H (CH3CH2-), 1,4-2,7 multiple« 10 H (-CH2-, >CH-), 3,3 singulett 2H (—(CH3)2C—CH20—), 3,45 kvartett 2H (-OCH2CH3), 3,85-4,1 multiple« 1H (>CH-OH), 5,25-5,75 multiple« 4H (olefin-H), 6,05 — 6,35 felhasadt dublett 1 H (-CH=CH-C=0), 6,6-7,2 széles szignál 2 H (OH I és COOH), 7,4—7,65 felhasadt dublett 1 H (CH=CH—C=0). H/D cserével eltávolítható a i 6,6—7,2 ppm-nél levő szignál. (A 15 S illetve 15 R izomerek NMR-spektrumai a szokásos oldatokban (60 MHz-spektrumok) gyakorlatilag azonosak). UV-spektrum (etanolban) C = 9,6-10~s mól \ma% = mß, e = 10 000. liter 2b. példa 9-Oxo-l 5-hidroxi-l 6,16,20,20-tetrametil-l 8- -oxa-5-cisz,10,13-transz-prosztatriénsav, 15 S és 15 R epimerek (I). 4,2 g 9-oxo-11 a,15-dihidroxi-l 6,16-20,20-tetrametil-18-oxa-5-cisz-l 3- -transz-prosztadiénsavat (lb. példa szerinti III képletű vegyület) a 2a. példában ismertetett eljárás szerint a cím szerinti vegyületté alakítunk. Kitermelés: 2,4 g cím szerinti vegyület, színtelen olaj alakjában. Vékonyrétegkromatogramm (97,5 : 2,5 arányú etilacetát-ecetsav-elegy, kovasavgél-Merck): Rf = 0,56 NMR-spektrum (CDCl3-ban) ő-értékek: 0,8—1,0 szingulett, dublett 12 H (CH3), 1,4—2,7 multiplétt 10 H (-CH2- >CH-), 3,15 dublett 2H (-OCH2CH<), 3,3 szingulett 2H (-CH20-), 3.8- 4,1 multiple« 1 H (CH-OH), 5,3-5,8 multiple« 4 H (olefin-protonok), 6,05—6,35 felhasadt dublett 1 H (—CH=CH-C=0), 6,8-7,2 széles szig! I nál 2 H (OH, COOH), 7,4-7,65 felhasadt dublett 1 H (—CH=CH—C =0). H/D cserével eltávolítható a I 6.8— 7,2 ppm-nél levő szignál. 2c. példa 9-Oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5-cisz-10,13-transz-20-nor-prosztatriénsav, 15 S és 15 R epimerek (I) 3,8 g 9-oxo-l la,l 5-dihidroxi-l 6,16,-dimetil-18 - -oxa-5-cisz-l 3-transz-20- nor-prosztadiénsavat (le,, példa szerinti III képletű vegyület) a 2a. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületté alakítunk. Kitermelés: 2,0 g cím szerinti vegyület, színtelen olaj alakjában. Vékonyrétegkromatogramm (97,5 :2,5 arányú etilacetát-ecetsav elegy, kovasavgél-Merck): Rf = 0,75 NMR-spektrum (CDCl3-ban) 6-értékek: 0,95 szingulett, 12 H (CH3), 1,4-2,7 multiple« 10H (—CH2), >CH-), 3,55 szingulett 2 H (-CH20-), 3,4 szingulett 3H (-OCH3), 3,9-4,2 multiplétt 2 H (>CH—OH), 5,3—5,8 multiplétt 4 H (olefin-protonok), 6,10-6,35 felhasadt dublett 1 H, 6,4-6,8 széles szignál 2H (OH, COOH), 7,4-7,45 felhasadt dublett 1 H. H/D cserével eltávolítható a 6,4—6,8 ppm-nél levő szignál. 3a. példa 9-Oxo-l 5S-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5-cisz- 10,13-transz-prosztatriénsav f 16,16-dimetil-l 8-oxa-PGA2 ] (I) 1,1 g 9-oxo-l 1 a,15S-bisz-(tetrahidropiraniloxi)-16,16-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz,l 3-transz-prosztadiénsavat (II képletű vegyület) feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 25 ml 1,3 pH-jú vi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
