174006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-analógok előállítására
9 174006 10 zes sósav-oldatot, és a reakcióelegyet másfél órát 35 °C-on melegítjük. Az oldószert ezután, többszöri benzol hozzáadással vákuumban eltávolítjuk, miközben a fürdő hőmérséklete ne haladja meg a +5 °C-t. 0,9 g cím szerinti vegyületet lápunk, enyhén sárgás olaj alakjában. A vegyület tisztítását kovasavgéles oszlopkromatográfiával végezzük, eluálószerként 40 : 60 :1 arányú ciklohexán-etilacetát-jégecet elegyet alkalmazva. Az Rf érték, valamint az NMR- és UV-spektrumok azonosak a 2. példában megadott I képletű vegyület ével. 3b. és 3c. példák Előállításuk analóg a 3a. példában mondottakkal. b) példa eredménye: 9-oxo-l 5S-hidroxi-l 6,16,20,20-tetrametil-18-oxa-5-cisz,10,l 3-transz-prosztatriénsav, c) példa eredménye: 9-oxo-l 5S-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz,l 0,13-transz-20-nor-prosztatriénsav. 4. példa 9,15-Dihidroxi-16,l 6-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz,10,l 3-transz-prosztatriénsav (I) 0,038 g 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz,10,13-transz-prosztatriénsavat (I képletű vegyület) feloldunk 45, ml 1,2-dimetoxi-etánban. 0 °C-on az oldathoz 0,5 ml-nyit adunk a 0,5 mólos cink-bór-hidrid-oldatból (előállítása: 2,8 g cinkkloridot 45 ml 1,2-dimetoxi-éterben szuszpendálunk, majd hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,52 g nátrium-bór-hidridet, fél órát keverünk, majd argon-áramban gyorsan leszűrjük a feloldatlan anyagot). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 és fél órát keverjük, majd 0 °C-on jégecettel elbontjuk a felesleges mennyiségű reagenst. A terméket etilacetát-vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,0365 g (98%) cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj alakjában. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Végső kitermelés: 0,0264 g cím szerinti termék, színtelen olaj alakjában. NMR-spektrum (CDCl3-ban) 6-értékek: 0,9 szingulett 6 H (CH3), 1,19 triple« 3H (CH3-CH2~), 1,4-2,7 multiple« 12 H (-CH2-, XTH-), 3,3 szingulett 2 H (-(CH3)2C-CH20-), 3,45 kvartett 2 H (-OCH2-CH3), 3,85-4,1 multiple« 2 H C>CH—OH), 5,25—5,75 multiple« 6 H (olefin-protonok) 6,4—7,0 széles szignál 3H (2 x OH és 1 x COOH). H/D cserével eltávolítható a 6,6—7,2 ppm-nél levő szignál. 5. példa 9-Oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8 -oxa-5- -cisz,10,13-transz-prosztatriénsav-trimetaminsó 364,5 mg (1,0 mmól) 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-18-oxa-5-cisz-10,l 3-transz-prosztatriénsav (2a. példa szerinti vegyület) 10 ml abszolút etanollal készült oldatához keverés közben, 0 °C-on hozzáadjuk 121,1 mg (1,0 mmól) trisz(hidroximetil)-aminometán (99,9%-os ultratiszta, az Aldrich-féle skála szerint) 10 ml izotóniás konyhasó-oldattal készült oldatát. A kapott só-oldatot -10 °C-on fagyasztással szárítjuk. Kitermelés: 577 mg fehér, szabadon folyó kristályos cím szerinti vegyület, amely vízben vagy izotóniás konyhasó-oldatban könnyen oldható. 6. példa 9-Oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz,l 0,13-transz-20-nor-prosztatriénsav-nátriumsó 350 mg (1,0 mmól) 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16- -dimetil-18-0 xa-5-cisz,10,13-transz-20-nor-prosztatriénsav (2c. példa szerinti vegyület) 5 ml abszolút etanollal készült oldatához keverés közben, —5 °C-on hozzáadjuk 40 ml (1,0 mmól) nátriumhidroxid 10 ml vízzel készült oldatát. A kapott 15 ml térfogatú só-oldatot gyorsan 15 db 2,0 ml-es ampullába töltjük és ott egyenletesen eloszlatjuk, majd —20 °C-on fagyasztással szárítjuk. Kitermelés: 15x25 mg fehér kristályos nátriumsó. 7. példa 9-Oxo-i 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz,10,13-transz-prosztatriénsav-metilészter 364,5 mg (0,1 mmól) 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-18-oxa-5-cisz,10,13 -transz-prosztatriénsa vat (2a. példa szerinti vegyület) feloldunk 5 ml abszolút dietiléterben. Ezután 0 °C-on lassan hozzácsepegtetjük diazometán dietiléteres híg oldatát mindaddig, amíg keverés mellett a diazometán sárga színének megjelenése a reagens feleslegének jelenlétére utal. Az oldatot további 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, Színtelen olajos anyag marad vissza. Kitermelés: 379 mg. NMR-spektrum (CDCl3-ban) 6-értékek: 0,9 szingulett 6 H (-CH3), 1,19 triple« 3 H (CH3 -CH2), 1,4-2,7 multiple« 10 H (-CH2-), >CH-), 3,3 szingulett 2 H (-CH3)2C-CH2-0-), 3,45 kvartett 2 H (-0-CH2-CH3), 3,55 szingulett 3 H (-COOCH3), 3,85-4,1 multiple« 1 H (>CH-OH), 4,6—4,8 széles szingulett 1 H (-OH), 5,25-5,75 multiple« (4 olefin H) 6,05-6,35 felhasadt dublett 1 H (-CH=CH—C=0), 7,4-7,65 a felhasadt dub- 1 lett 1 H (—CH=CH—C =0). I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
