174006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-analógok előállítására
5 174006 6 A találmány szerinti vegyületek szabad sav alakjában vagy gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sóik, illetve alifás, cikloalifás vagy aralifás alkoholokkal képezett észtereik alakjában lehetnek. Sókként elsősor- 5 ban az alkálifémsók, főleg a nátrium- és káliumsók, valamint a szerves bázisokkal képezett sók, például a benzilammóniumsók, trietanolammóniumsók vagy morfolinsók jönnek számításba. Észterekként pedig előnyösen a rövidszénláncú, telített, egyenes vagy 10 elágazó alifás alkoholokkal, képezett észtereket, így a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy pentil-észtereket alkalmazzuk. A találmány szerinti szabad sav-, só- illetve észter-származékokat vizes oldatokként vagy szusz- 15 penziókként, vagy gyógyászati szempontból alkalmas szerves oldószerekkel, például egy- vagy többértékű alkoholokkal, valamint ezek glicerinésztereivel, dimetilszulfoxiddal vagy dimetilformamiddal képezett oldataikként vagy valamely 20 gyógyászati szempontból alkalmas polimerhordozó, például polivinilpirrolidon jelenlétében alkalmazhatjuk. Gyógyszerkészítményekként a szokásos galenikus infúziós- vagy injekciós oldatokat, valamint tablet- 25 tákat és kapszulákat használhatunk. A vegyületeket alkalmazhatjuk a készítményekben önmagukban vagy valamely egyéb gyógyászati szempontból hatásos hatóanyaggal, például valamely diuretikummal vagy antidiabeti- 30 kummal együtt. A találmány szerinti vegyületékből napi adagként 1 mikrogramm — 10 mg/testsúly kg dózist használhatunk, dózisegységként pedig 0,05 mikrogramm - 200 mg-nyi mennyiséget. 35 Farmakológiai, azaz a szív-vérkeringésre gyakorolt hatás szempontjából vizsgálat tárgyává tettük a 2a. példa szerinti vegyületet (1. később), a9-oxo-15 -hidroxi-16,16-dimetil-l 8-oxa-5-cisz,10,l 3-transz-prosztatriénsavat, amelyet injekció alakjában intra- 40 vénásan adagoltunk, narkotizált kutyáknak. A következő eredményeket kaptuk: adag: 10 jug/kg 100 £ig/kg 45 10 - 34% 29 - 45% 50 9-16% 26 - 34% 10 - 20% 25 - 31% 55 la. példa 9-Oxo-l 1 a,l 5-hidroxi-l 6,16,-dimetil-l 8-oxa-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav 60 [16,16-dimetil-l 8-oxa-PGE2 ] 15 S és 15 R epimerek (III) diasztolés nyomás csökkenés szisztolés nyomás csökkenés nyomáscsökkenés a bal ventrikulában savat (II általános képletnek megfelelő vegyület) feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 15 ml, 2:1 arányú ecetsav-víz elegyet, és a reakcióelegyet 40 °C-on 4 órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban, benzol többszöri hozzáadása segítségével eltávolítjuk, vigyázva, hogy a hőmérséklet a +5 °C-t- ne haladja meg. 0,6 g világos olaj alakjában kapjuk a III általános képletnek megfelelő vegyületet. Oszlopkromatográfiát végzünk kovasavgélen (Merck, 70 — 230 szemcsenagyságú), eluálószerként 22 :1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazva. így jutunk a következő frakciókból (egyes frakciók 2 ml-esek): 130 - 170 104 rrg 15 R epimer III képletű és 170 - 280 102 mg 15 S epimer III képletű vegyületekhez, összesen tehát 0,206 g-nyi (41,5%) termékhez. Vékonyrétegkromatogram (oldószer: 97,5 : 2,5 arányú etilacetát-ecetsav elegy)(kovasavgél lapok - Merck): Rf = 0,36 15 R epimer Rf = 0,28 15 S epimer. A III általános képletű vegyület 15 R és 15 S epimeijeinek a spektrumai, a szokásos oldatokban gyakorlatilag azonosak. Infravörös spektrum abszorpciós sávjai (nátriumklorid-lapok): 3450 *(OH-sáv), 2950, 1745 (keton-karbonil-sáv), 1720 (sav-karbonil-sáv), 1110, 1040, 970. NMR-spektrum (CDCl3-ban) ó-értékek: 0,9 singulett 6 H (CH3), 1,18 triple« 3 H (CH3CH2-), 1,4-2,7 multiple« 12 H (-CH2-, >CH-), 3,28 singulett 2 H (—(CH3)2C—CH2 O—), 3,46 kvartett 2 H (-OCH2CH3), 3,8-4,4 multiple« 2 H (>CH-OH), 5,25-5,75 multiplett 4 H (olefin-H) 5,9—6,4 széles szingulett 3 H (2 x OH, 1 x COOH). H/D cserével eltávolítható az 5,9—6,4 ppm-nél levő szignál. lb. példa 9-Oxo-l 1 a,l 5 -dihidroxi-16,16,20,20-tetrametil-18-oxa-5-cisz,l 3-transz-prosztadiénsav (III). 10,9 g 9-oxo-l la,15-bisz-(tetrahidropiraniloxi)-16,16,20,20-tetrametil-l 8-oxa-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavat (II képletű vegyület) az la példa szerint reagáltatunk. Kitermelés: 4,7 g világos olaj (kovasavgéles oszlop-kromatografálás után). Vékonyrétegkromatogram (97,5 :2,5 arányú etüacetát-jégecet elegy): Rf = 0,47 15 R epimer Rf = 0,40 15 S epimer. 0/72 g 9-oxo-l la,l 5-bisz-(tetrahidropiraniloxi)-16,16,-dimetil-l 8-oxa-5-dsz, 13-transz-prosztadién- 65 A 15 R és a 15 S epimerek NMR spektrumai, a szokásos oldatokban azonosak. 3
