174006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-analógok előállítására
3 174006 4 A találmány értelmében valamely II általános képletű vegyületet — ahol X és R3 jelentése a megadott - vagy az abból savas hidrolízissel előállítható valamely III általános képletű vegyületet - ahol X és R3 jelentése a megadott — erős savval kezelünk. A 11 és III általános képletű kiindulási vegyületeket - ahol X és R3 jelentése a megadott - a következőképpen állíthatjuk elő: A XIX képletű biciklusos alkohol-származékot, amelyet EJ.Corey [J.A.C.S. 93, 1491—1493 (1971)] szerint állíthatunk elő, oxidáljuk, például tioanizolból és klórból készült komplex-vegyülettel benzolban, -30----5 °C közötti hőmérsékleten, inert atmoszférában, az így kapott XX képletű aldehid-származékot Horner, Wittig és Emmons szerint valamely XXI általános képletű foszfonsav-észterrel, amelyet valamely R3—OX—CO^-alkilészter és butil-lítium és metil-foszfonsav-dimetilészter reakciójával [Corey, J.A.C.S. 88, 5654 (1966)] állíthatunk elő, - ahol X és R3 jelentése a megadott - reagáltatjuk, és az így kapott XXII általános képletű telítetlen keton-származékot - ahol X és R3 jelentése a megadott — ónboranáttal éteres oldatban 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten redukáljuk és a XXIII általános képletű alkohol — ahol X és R3 jelentése a megadott - epimer-keverékét, vagy szétválasztás után a tiszta R- és S-epimereket vízmentes kálium-karbonáttal abszolút metanolban szobahőmérsékleten reagáltatjuk, a kapott XXIV általános képletű diol-származékra — ahol X és R3 jelentése a megadott - p-toluolszulfonsav jelenlétében 2,3-dihidro-piránt addicionálunk, és a kapott XXV általános képletű di-(tetrahidropiranil)-éter-származékot - ahol X és R3 jelentése a megadott - diizobutil-alumíniumhidriddel toluolban -60 - -70 °C-on redukáljuk, a kapott XXVI általános képletű laktol-származékot - ahol X és R3 jelentése a megadott - a 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid-nátrium-hidrid dimetilszulfoxidos oldatában Wittig szerint képzett ilidjével [J. Org. Chem. 28, 1128 (1963)] reagáltatjuk, a keletkező XXVII általános képletű sav-származékot - ahol X és R3 jelentése a megadott - mintegy -20 °C-on Jones-féle reagenssel (króm(VI)•oxid oldata kénsavban) acetonban oxidáljuk és a kapott II általános képletű vegyületet — ahol X és R3 jelentése a megadott — adott esetben az éter-védőcsoportok lehasítása közben 20 — 50 °C-on 2%-os vizes alkoholos oxálsawal reagáltatjuk. A II vagy III általános képletű vegyületekből- ahol X és R3 jelentése a megadott - oly módon állítunk elő I általános képletű vegyületeket- ahol R1, R2, X és R3 jelentése a megadott és R4 és R5 együttesen oxigénatomot jelentenek - hogy erős savval, például vizes sósav-oldattal pH = 0,9 - 2,0 értéken, 0-50 °C-on, előnyösen 25-35°C-on reagáltatjuk. A továbbiakban úgy jutunk olyan I általános képletű vegyületekhez, amelyekben R1, R2, X és R3 jelentése a megadott és R4 és R5 jelentése különböző, nevezetesen hidrogénatom és hidroxil-csoport, hogy az előbbiekben kapott terméket valamely komplex fém-hidriddel, előnyösen nátrium- vagy cink-bór-hidriddel valamely aprotikus oldószerben, például éterben vagy benzolban reagáitatjuk, — 20 —+30, előnyösen 0—1-20 °C hőmérsékleten. Az I általános képletű szabad savat, kívánt esetben átalakíthatjuk a gyógyászati szempontból alkalmas sóvá vagy észterré, ismert módszerek segítségével. A találmány szerinti eljárás segítségével, a példákban említett vegyületeken kívül még előnyösen a további I általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz,10,13-transz,20-nor-prosztatriénsav, 9-oxo-15-hidroxi-16,16-dimetil-l 8-oxa-5- -cisz.l 0,13-transz,20,20-homo-prosztatetraénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16,20,20-tetrametil-l 8- -oxa-5-cisz,l 0,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5,20-dihidroxi-l 6,19,19-trimetil-l 7- -oxa-5-cisz,10,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 7-metil-l 8-oxa-5- -cisz,10,13-transz-20-nor-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5,20-dihidroxi-l 6,16,19,19-tetrametil-17 -oxa-5-cisz,10,l 3-transz-prosztatri énsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-metil-l 8-oxa-5- -cisz,10,13-transz-20-nor-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,20,20-trimetil-l 8- -oxa-5-cisz,10,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-metil-l 8-oxa-5- -cisz, 10,13 -transz-prosztatriénsa v, 9-oxo-l 5,20-dihidroxi-l ,6,16-dimetil-l 8- -oxa-5-cisz-10,l 3-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 7-oxa-5- -cisz,l 0,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5diidroxi-l 6,16-dimetil-l 7-0 xa-5- -cisz,10,l 3-transz-20-bisz-nor-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16-dimetil-l 7-oxa -5- -cisz-10,13-transz-20-nor-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16,20,20-tetrametil-17-oxa-5-cisz,10,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,16,19-trimetil-17- -oxa-5-cisz,10,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-metil-l 7-oxa-5- -cisz,10,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6,19-dimetil-17-oxa -5- -cisz,l 0,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-metil-l 7-oxa-5- -cisz,10,13-transz-20-nor-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-16-etil-l 7-oxa-5- -cisz,10,13-transz-20-nor-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-etil-l 7-oxa-19-metil-5-cisz-l 0,13-transz-prosztatriénsav, 9-oxo-l 5-hidroxi-l 6-etil-l 7-oxa-5-cisz-10,13-transz-prosztatriénsav. A találmány szerinti vegyületeknek görcsoldó, hörgőtágító, és igen erős vérnyomáscsökkentő hatásuk van, és ugyanakkor, a természetes prosztaglandin E, F és A-hoz viszonyítva sokkal nagyobb stabilitásukkal és hatástartamukkal tűnnek ki. Ennek folytán gyógyszerkészítményekként alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
