174005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analóg származékok előállítására
21 174005 22 elegyet 2 órán át -70 °C hőmérsékleten tovább keverjük, majd a fölöslegben levő hidrid-reagenst 10 ml metanollal bontjuk. A reakcióterméket etilacetáttal és félig telített nátriumklorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kitermelés 1,66 g Villa jelű vegyület színtelen olaj formájában (95%). Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztőszer benzol: etilészter 4 :1 arányú elegye): Rf= 0,06. Infravörös abszorpciós spektrum (oldószer nélkül): 3400 (-OH- kötés), 2930, nincs karbonilkötés, 1450, 1200, 1120, 1030, 980 cm'1. 8. példa 9S-Hidroxi-l 1 S,15SP-bisztetrahidropiraniloxi-16,16-dimetil-l 8-oxa-5-cisz-l 3- -transz-prosztadiénsav (Xa) szintézise 0,39 g nátriumhidridhez (80%-os olajos szuszpenzió) argon atmoszférában 5 ml abszolút dimetilszulfoxidot adunk és az elegyet 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 2,85 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromid (120 °C hőmérsékleten nagyvákuumban szárított) 5 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Intenzív piros szín jelenik meg, mely a Wittig-reakcióhoz szükséges foszforilid képződését jelzi. Az elegyet még 30 percen át 30 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 1,66 g IXa jelű vegyület 5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és végül jeges vízre öntjük, amelyre dietilétert rétegezünk. A semleges anyagokat extraháljuk és a vizes oldatot 5%-os nátriumhidrogénszulfát-oldattal jeges hűtés közben pH: 2 értékre állítjuk és éténél azonnal extraháljuk. Az éteres oldatot ezután 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, az alkalikus vizes fázist elválasztjuk és jeges hűtés közben ismét megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 1,76 g IXa jelű vegyület világossárga olaj formájában (90%) oszlopkromatográfiás tisztítás után, melyet 250 g szilikagélen etilacetát - : ecetsav 97,5 : 2,5 arányú oldószer rendszerben végzünk. Vékonyrétegkromatogram (kifejlesztő szer: etilacetát : ecetsav 97,5-2,5 arányú elegye): Rf= 0,56. Infravörös abszorpciós spektrum (oldószer nélkül): 3400 (—OH kötések), 2950, 1715 (karbonil kötések), 1440, 1240, 1120, 1025, 970 cm'1. 9. példa a) 9S,11 S,15SR-Trihidroxi-l 6,16-dimetil-l 8- -oxa-5-cisz-l 3-transz-prosztadiénsav (16,16-dimetil-l 8-oxa-PGF2 a) (IA1) 15S- és 15R-epimerek szintézise 0,88 g Xa jelű vegyületet 1 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 9 ml ecetsav és víz 2:1 arányú elegyét adjuk és a reakcióelegyet 3 órán át 40 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. Az oldószert benzol jelenlétében történő többszörös betöményítés útján vákuumban eltávolítjuk. Kitermelés: 0,88 g enyhén sárgás olaj alakú nyers IA1 jelű vegyület. A nyers terméket végül oszlopkromatográfiával tisztítjuk, /180 g Merck-típusú szilikagél (70—230 mesh)/ etilacetát : ecetsav 97,5 : 2,5 arányú elegyével, az egyes frakciók térfogata: 4 ml. Az 58-80 frakciókban 256 mg IA1 15R-epimer és a 86—185 frakciókban 200 mg IA1 15S-epimer. Kitermelés: 0,456 g (75,2%). Vékonyrétegkromatogram (az oldószer ugyanaz, mint az oszlopkromatográílánál): 15R-epimer: Rf= 0,33, 15S-epimer: Rf= 0,23. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban): 5-értékek: (A 15R- és a 15S-epimerek spektruma a szokásos feloldóképesség keretein belül gyakorlatilag azonos.) 0,9 szingulett 6H (—CH3), 1,15 triple« 3 H (CH3-CH2-), 1.3- 2,6 multiple« 12 H (-CH2- =CH-), 3.3 szingulett 2 H [-(CH3)2C-CH2-0-j, 3,45 kvartett 2 H (-0~CH2-CH3), 3,8-4,4 multiple« 3 H (=HC-OH), 5,20—5,7 multiple« 4 H (olefin hidrogén), 5,6-5,9 széles szingulett 4H (3x-OH, lx—COOH). Ha a hidrogénatomot deuteriumatomra cseréljük, az 5,6—5,9 ppm jel eltűnhet. b) 9S,11 S,15SR-Trihidroxi-l 6,16- -dimetil-18-oxa-5-cisz-l 3-transz-20-nor-prosztadiénsav (IA2) Az a.)-ban leírt eljárással analóg módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 0,8 g 9a-hidroxi-lla- 15-bisztetrahidropiraniloxi-l 6,16-dimetil-18-oxa-5- -cisz-13-transz-20-nor-prosztadiénsavból indulunk ki. Kitermelés: 0,4 g cím szerinti vegyület. Oszlopkromatográfiás tisztítás etilacetát : ecetsav 97,5 :2,5 arányú elegyével: 120 mg IA2 15S-epimer, 170 mg IA2 15S-epimer. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban): 5-értékek: (A 15R- és a 15S-epimerek spektruma a szokásos feloldóképesség keretein belül gyakorlatilag azonos.) 0,9 szinguleH 6 H (—CH3), 1.3— 2,6 multiple« 12 H (—CH2, =CH—), 3.3 szingulett 2 H (-OCH2-), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
