173988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5(6)-helyzetben helyettesített 1-szulfonil-benzimidazolok előállítására
7 173988 8 lyek a megfelelő 5(6)-formil-származékokká alakíthatók. A hidroximetilkarbonil funkciós csoport oxidálásával karboxaldehid-származékot kapunk, amely vírusölő tulajdonságú, ami nem volt előre látható. Ezen túlmenően, ha a karboxaldehid funkciós csoportot szén-nitrogén kettős kötéssé alakítjuk egy ilyen vegyületben, jelentős mértékben megnő a vírusölő aktivitás. Azokat a szulfonilbenzimidazol-karboxaldehid-vegyületeket, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, a megfelelő l-szulfonil-2-szubsztituált-5(6)-hidroximetilbenzimidazol-származékból állíthatjuk elő a hidroximetilcsoport Jones-féle reagenssel (krómsav és kénsav vízzel készített oldata) való oxidálásával. 15 így például 1 -dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-hidroximetilbenzimidazolból Jones-féle reagenssel végzett oxidálással l-dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-formilbenzimidazolt kapunk. A szulfonilbenzimidazol-karboxaldehid-származékokat 5(6)-hidrazo- 20 nometilén-, 5(6)-karbamilhidrazonometilén-, 5(6)-tiokarbamilhidrazonometilén-, 5(6)-hidroxiirr.inometilén-, 5(6)-benziloxiiminometilén-, 5(6)-(l —4 szénatomos)-aciloxiiminometilén-, 5(6)-benzoiloxiiminometilén-, 5(6)-metoxikarbonilhidrazonometüén-, 25 5(6)-etoxikarbonilhidrazonometilén-, 5(6)-karboximetoxiiminometilén-, vagy 5(6)-(l —4 szénatomos)-alkiloxiiminometilén-származékaikká alakíthatjuk oly módon, hogy hidrazinnal, szemikarbaziddal, tioszemikarbaziddal, ' ’ hidroxilaminnal, benziloxi- 30 aminnal, 1-4 szénatomos aciloxiaminnal, benzoiloxiaminnal, metoxikarbonilhidrazinnal, etoxikarbonilhidrazinnal, karboximetoxiaminnal vagy 1—4 szénatomos alkoxiaminokkal reagáltatjuk őket a szokásos módon, minthogy a karboxaldehid funk- 35 ciós csoport nagyon reakcióképes. Az 5(6)-(l ,3-ditiolan-2-il)- és 5(6)-(l ,3-ditian-2-il)-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy az 5(6)-formilszulfonilbenzimidazol-vegyületeket 1,2-etánditiollal, illetve 1,3-propánditiollal reagáltatjuk bórtrifluoridéterát 40 jelenlétében és a ciklusos tioacetál-vegyületeket kinyerjük. Ezeket a karbonil-reakciókat szemlélteti a csatolt rajz szerinti 1. reakcióegyenlet, ahol a képletekben m értéke 2 vagy 3 és R5 -OH, -0(1-4 szénatomos)-alkil-, -NH2, -NHC(0)NH2, 45 -NHC(S)NH2, -OCH2 0, -0CH2C02H, —OC(O)—(1-4 szénatomos)-alkil-, —0C(0)jZÍ, -NHC02(l-2 szénatomos)alkil-csoportot jelent. benzoilklorid és valamely megfelelő szénhidrogén vagy (2) valamely halogénezett benzol és valamely megfelelő savklorid közötti Friedel-Crafts reakcióval állítják elő, és az utóbbi esetben az aromás gyűrűt 5 ezt követően nitrálják. így olyan keto-o-fenilén-diaminok állíthatók elő, amelyekben R2 a fenti képletben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot is jelenthet. A keto-benzimidazol reagensek előállíthatok ezenkívül acetanilidből Friedel-Crafts acile- 10 zéssel, a megfelelő 2-8 szénatomos alkánsav-származék vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-karbonsav felhasználásával. A keletkező 4-keto-acetanilid nitrálásával állítható elő a 2-nitro-4-ketoacetanilid. Az acetanilid hidrolízise szolgáltatja a 2-nitro-4-ketoanilint. A nitroanilint katalitikusán hidrogénezve 4-keto-o-feniléndiamint kapunk, amelyet gyűrűzárásnak vetve alá állítjuk elő a megfelelő 2-szubsztituált-5(6)-ketobenzimidazolt. Az alábbiakban példaképpen bemutatjuk egy 5(6)-keto-szulfonilbenzimidazol-származék előállítását. 4-Propionilacetanilidet 0 °C hőmérsékleten nitrálunk, így 2-nitro-4-propionilacetanilidet kapunk. Az acetanilidet hidrolizálj uk és katalitikusán hidrogénezzük, így 4-propionil-o-feniléndiamint kapunk. A feniléndiamint brómciánnal reagáltatva állítjuk elő a 2-amino-5(6)-propionilbenzimidazolt. A propionilbenzimidazolt dimetilszulfamoilkloriddal hozzuk reakcióba, így 1 -dime t ilamino szulfo nil-2 -a minő -5(6)-pro pio nilb enzimidazolt kapunk. A szulfonilbenzimidazol-karboxaldehid-vegyületekhez hasonlóan az 5(6)-keto-szulfonilbenzimidazol-vegyületeket is reagált áthatjuk hidrazinnal, szemikarbaziddal, tioszemikarbaziddal, hidroxilaminnal vagy 1—4 szénatomos alkoxiaminokkal hidrazonjaik, szemikarbazonjaik, tioszemikarbazonjaik, oximjaik, 1-4 szénatomos alkoxiamin-származékaik vagy egyéb származékaik előállítása céljából. A keto karbonil-funkciós csoport azonban kevésbé reakcióképes, mint a karboxaldehid csoport. A keto funkciós csoportot oly módon aktiválhatjuk, hogy a szulfonilbenzimidazol-vegyületet savas körülmények között protonáljuk, és ezt követően könynyen végbemegy a szén-nitrogén kettős kötés kialakulása. A nitrogén funkciós csoportokat aszerint a karbonil reagens szerint nevezzük el, amelyből származnak, néhányuk az alábbi: Azokat az 5(6)-keto-szulfonilbenzimidazol-szár- 50 mazékokat, amelyekben Z oxigénatomot jelent, a megfelelő 5(6)-keto-benzimidazolokból állíthatjuk elő szulfonilkloriddal (RS02C1) végzett reakcióval. A keto-benzimidazol reagenst a megfelelő keto-o-feniléndiamidből állíthatjuk elő a benzimidazol-iroda- 55 lomból ismert módszerekkel. A 793 791 számú nyilvánosságra hozott belga szabadalmi bejelentésben a IV általános képletű keto-o-feniléndiaminok előállítását írják le, ahol a képletben R2 rövidszénláncú alkilcsoportot, cikloalkil-, fenilcsoportot vagy 60 halogénatommal, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsopcrtot jelent. Az eljárás magában foglalja a 4-halogén-3-nitrofenil-keton ammonolízisét és redukcióját, a ketont (1) valamely 4-halogén-3-nitro- 65 karbonil reagens: hidroxilamin metoxiamin etoxiamin propoxiamin butoxiamin hidrazin szemikarbazid tioszemikarbazid aciloxiamin benziloxiamin benzoiloxiamin karboximetoxiamin metoxikarbonilhidrazin N-funkció (név): hidroxiimino metoxiimino etoxiimino propoxiimino butoxiimino hidrazono karba milhidrazo no tiokarbamilhidrazono acOoxiimino benziloxiimino benzoiloxiimino karboxi metoxiimino karbonilhidrazono 4
