173988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5(6)-helyzetben helyettesített 1-szulfonil-benzimidazolok előállítására
9 173988 10 Azokat a szulfonil-benzimidazol-származékokat, amelyekben R2 heterociklusos csoportot, így oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoportot jelent, az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő. Az I általános képletű 5(6)-( 1 -alkiltetrazol-5-il)-szulfonil benzimidazol-ve- 5 gyületek előálh'tásának elvét szemlélteti az alábbi példa. Az eljárás a kívánt 2-szubsztituált-5(6)-(l-alkiltetrazol-5-il)-benzimidazol reagens előállításával kezdődik, ezt az alábbi példa mutatja be. 4-Amino-benzonitrilt acetilezünk és nitrálunk, így 10 3-nitro-4-acetamidobenzonitrilt kapunk. A benzonitrilt dimetilformamidban, ammóniumklorid jelenlétében nátriumaziddal hozzuk reakcióba, így 5(6)-nitro-4-acetamidofenil)-tetrazolt kapunk. A tetrazolcsoportot acetonban és trietilaminban metil- 15 jodiddal alkilezzük, így l(2)-metil-5-(3-nitro-4-acetamidofenilj-tetrazolt kapunk izomer elegy alakjában. A tetrazol elegyet szobahőmérsékleten több órán át hidrolizáljuk tömény kénsavval, így l(2)-metil-5-(3-nitro-4-aminofenil)-tetrazolt kapunk. 20 A benzolgyűrűn levő nitrocsoportot aktív szénre felvitt palládium jelenlétében 30 °C hőmérsékleten etanol-etilacetát elegyben hidrogénezzük, így l(2)-metil-5-(3,4-diaminofenil)-tetrazolt kapunk. A diaminofeniltetrazolt metanol-viz elegyben bróm- 25 ciánnal reagáltatjuk, így lényegében egy metilizomert kapunk, a 2-amino-5(6)-(l-metiltetrazol-5-il)-benzimidazolt. Ha a benzimidazol acetonban, trietilamin jelenlétében dimetilszulfamoilkloriddal reagáltatjuk, a termék l-dimetilaminoszulfonil-2-amino- 30 -5(6)41 -metiltetrazol-5-il)-benzimidazol. Ha a megfelelő 2-szubsztituált-5(6)-( 1 -alkiltetrazol-5-il)-benzimidazol reagenseket és szulfonilkloridokat alkalmazzuk és a fentiekben ismertetett módon járunk el, egyéb I általános képletű 5(6)41-alkiltetrazol- 35 -5-il)-szulfonilbenzimidazol-származékokat állíthatunk elő. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott benzimidazol-származékokat számos, a 40 benzimidazol-irodalomban ismert módszer segítségével állíthatjuk elő. Számos benzimidazol előállítását írja le Weissberger szakkönyve [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York., 45 (1953)]. A 2-aminobenzimidazol-származékokat a megfelelő o-feniléndiaminok brómciánnal végzett ciklizálásával állíthatjuk elő az 551 524 számú brit szabadalmi leírásban és Buttle és munkatársai által ismertetett módon [Bio. Chem. J. 32, 1101 50 (1938)]. A 2-aminobenzimidazol ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel végzett acilezése 2-acetamido- vagy 2-propionamidobenzimidazolt szolgáltat. A 2-formamidobenzimidazol-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-amino- 55 benzimidazolt hangyasavból és ecetsavanhidridből előállított vegyes anhidriddel reagáltatjuk. A 2-acilamino-szulfonilbenzimidazol-származékokat előállíthatjuk a megfelelő 2-amino-szulfonilbenzimidazol-származékok fentiekben leírt acilezésével is. Az 60 etil-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxilátot Paget és munkatársai írták le [J. Med. Chem. 12, 1010 (1969)]. A megfelelő szulfonilkloridokkal reagáltatható ilyen beiurimidazol-származékok példái az 5(6)-helyzetben formil-, keto- és hasonló csoporttal 65 szubsztituált 2-amino-, 2-formamido-, 2-acetamido-, vagy 2-propionamidobenzimidazolok. A kiindulási anyagként alkalmazott szulfonilklorid-származékok közül a kereskedelemben beszerezhető a metánszulfonilklorid ( mezilklorid ), izopropilszulfonilklorid, dinietilszulfamoilklorid, benzolszulfonilklorid és 2-tiofénszuifonilklorid. Az egyéb 1—4 szénatomos alkilcsoportot és 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó szulfonilkloridok a megfelelő alkiltiol klórozásával vagy szulfonilklorid és a megfelelő karbinolokból és kénsavból származó nátriumalkilszulfonátok reakciójával állíthatók elő. Az N,N-dialkilszulfamoilkloridok a Bindely és munkatársai által leírt módon állíthatók elő, szekunder aminsó és szulfurilklorid reakciójával [J. A. Chem. Soc. 61, 3250.(1939.)]. Előállíthatok ezenkívül valamely V általános képletű klóramin és kéndioxid -5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciójával. A klóramin-vegyületek a megfelelő szekunder aminok és antimonpentaklorid, nátriumhipoklorit vagy szulfurilklorid reakciójával állíthatók elő. A benzimidazol-származékokkal reagáltatható szulfonilkloridok további képviselői az etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-szulfonilkloridok, valamint a ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilszulfonilklorid. A reakcióban alkalmazható egyéb szulfamoilkloridok a dietil-, dipropil-, N-metil-N-etil-, N-metil-N-propil-, N-etil-N-propil-, N-metil-N-izopropil-, N-etil-N-izopropil-, N-propil-N-izopropil- és diizopropilszulfamoilklorid. A következetes nomenklatúra kedvéért a szulfonilbenzimidazol-származékokat szulfonil-származékokként nevezzük el. így például a dimetilszulfamoilklorid és 2-amino-5-benzoilbenzimidazol reakciójának termékét l-dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-benzoil-benzimidazolnak nevezzük 1 -dimetilszulfamoil-2-amino-5(6)-benzoilbenzimidazol helyett. Az 1 általános képletű szulfonilbenzimidazol-származékok közül előnyösek azok, amelyekben R izopropil- vagy dimetilaminocsoportot, R, hidrogénatomot vagy formilcsoportot, R2 fenilcsoportot, hidrogénatomot, propil- vagy p-klórfenilcsoportot jelent, n értéke 1 és Z oxigénatomot, hidroxiimino-, 1-3 szénatomos alkilimino-, 1-3 szénatomos aciloxiimino- és tiokarbamilhidrazonocsoportot jelent. Az ilyen előnyös vegyületek példái az alábbiak: l-dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-(a-hidroxiimino-4-klórbenzil)-benzimidazol, I-dimetilaminoszulfonil-2-amino-5(6)-4a-metoxiiminobenzil)-benzimidazol, 1 -dimetilaminoszulfonil-2-amino-5( 6 )- 4a-tiokarbamilhidrazonobenzil)-benzimidazol. Az I általános képletű vegyületek előállítására felhasználható észterek, hidrazidok és hidroximetil közbenső termékek az alábbiak: 5
