173985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-8Ó 8ß-diszubsztituált-6-metil-ergolin- és ergolén- származékok előállítására
7 173985 8 Az alábbi példák a II általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyek a IV általános képletű vegyületek további reagáltatásával kaphatók. A) példa 700 mg D-6,80-dimetil-8a-metoxikarbonil-ergolint 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és kis részletekben hozzáadunk 700 mg lítiumalumíniumhidridet. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában körülbelül háromnegyed órán át keverjük. Ezután lehűtjük, és a lítiumalumíniumhidrid feleslegét etilacetát adagolásával elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, és a reakcióban kapott D-6,8/3-dimetil-8a-hidroximetil-ergolint kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószer lepárlásával maradékként 385 mg (61%) D - 6,8 ß ■ d i met il-8«-hidro ximet il-ergolint kapunk, amely bomlás közben körülbelül 219—221 C-on olvad éter-hexán oldószer elegyből végzett átkris tályosítás után. Elemzési eredmények: számított: C = 75,52%, H =8,20%, N = 10,36%, talált: C = 75,46%, H = 8,24%, N = 10,08%. A fenti redukciót megvalósítottuk D-6,8a-dimetil-80-metoxikarbonil-ergolinnal is, így D-6,8a-dimetil-80-hidroximetil-ergolint kaptunk, amely bomlás közben körülbelül 222 224 °C-on olvadt etilacetátból végzett átkristályosítás után. Elemzési eredmények: számított: C = 75,52%, N = 10,36%, H =8,20%, talált: C = 75,43%, N = 10,11%. H =8,37%, B) példa Az A) példa szerinti módon eljárva D-6,8a-dimetil-80-metoxikarbonil-ergolint redukálunk a megfelelő 80-hidroximetil-származékká lítiunialunűniumhidriddel. A reakció nyerstermékét 50 ml piridinben feloldjuk, és cseppenként hozzáadunk 0,9 ml metánszulfonilkloridot (mezilkloridot). A reakcióelegyet tartalmazó lombikot lezárjuk, körülbelül 20 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A reakció során képződött D-6,8a-dimetil-80-meziIoximetil-ergolint kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elválasztjuk és szárítjuk, majd a kloroformot lepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 1,42 g (58%) D-6,8a-dimetil-80-meziloximetil-ergolint kapunk, amely 176-178 °C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C = 62,04%, H = 6,94%, N = 8,04%, talált: C =61,98%, H=7,10%, N = 7,96%. A fenti reakciót megismételjük oly módon, hogy kiindulási anyagként D-6,80-dimetil-8a-metoxikarbonil-ergolint használtunk. Az így kapott D-6,80-dimetil-8a-meziloximetil-ergolin éterből végzett átkristályosítás után bomlás közben körülbelül 160°C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C =62,04%, H =6,94%, N = 8,04%, S =9,20%, talált: C =61,75%, H =7,20%, N = 8,31%, S =9,19%. C) példa Reakcióelegyet készítünk 200 mg D-6,80-dimetil-8a-mezik>ximetil-ergolinból, 200 mg nátriumcianidból 25 ml dimetilszulfoxidban (DMSO). Az elegyet körülbelül 2,25 órán át melegítjük 100-120 °C-on. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, és a fenti reakcióban képződött D-6,8/3-dimetiI-8a-cianometil-ergolint etílacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot elválasztjuk, szárítjuk és az etilacetátot lepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 70 mg (44%) D-6,8/3-dimetil-8a-cianometil-ergolint kapunk, amely bomlás közben 250-255 °C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C = 77,38%, H =7,58%, N = 15,04%, talált: C = 77,58%, H =7,78%, N = 15,12%. A fenti módon eljárva D-6,8a-dimetil-8(3-meziloximetil-ergolint reagáltatunk nátriumcianiddal, a megfelelő 80-cianometil-vegyület előállítása céljából. A vegyületet kromatográfiásan választjuk el a kiindulási anyagtól florisil-en, eluensként 2% etanolt tartalmazó kloroformot használva. Az így kapott D-6,8a-dimetil-80-cianometil-ergolin kromatográfiásan végzett tisztítás és benzol-hexán oldószerelegyből végzett átkristályosítás után 195-196 °C-on olvad. Elemzési eredmények: számított: C = 77,38%, H =7,58%, N = 15,04%, talált: C = 77,72%, H =7,57%, N = 14,63%. D) példa A C) példa szerinti módon eljárva D-6,80-dimetil-8a-meziloximetil-ergolint reagáltatunk dimetilformamidban tiofenol-nátriumsóval D-6,8/3-dimetil-8or-fenilmerkaptometil-ergolin előállítása céljából. A reakcióelegyet 5%-os káliumhidroxid-oldattal mossuk a reagálatlan tiofenol eltávolítása céljából. Az így kapott D-6,8/3-dimetil-8a-fenilmerkaptometil-ergolint kromatográfiásan tisztítjuk florisil-en, eluensként 2% etanolt tartalmazó kloroformot használva. A kromatográfiás frakciókból az oldószert lepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk, a termák vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 390 mg (68%) D-6,8/3-dimetil-8a-fenilmerkaptometil-ergolin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
